Efficacy and Tolerability of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for the treatment of Major Depressive Disorder

Abstract

Introdução/ObjetivosA Perturbação Depressiva Major (PDM) é uma das pertrubações mentais mais frequentes no mundo. Esta condição clínica tem um impacto negativo na funcionalidade e na qualidade de vida dos indivíduos afetados. Ainda que o tratamento standard seja eficaz para um grande número de pacientes, a PDM tem uma prevalência de resistência ao tratamento que pode chegar aos 30%, podendo mesmo tornar-se uma doença mental de longo curso, com elevada carga para os cuidadores, a par dos altos custos económicos (Leo Chen et al., 2021). Como técnica de neuromodulação, a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é uma técnica não invasiva, que não requer anestesia e com um perfil de segurança sem efeitos adversos graves e tolerabilidade significativa. Juntamente com taxas de resposta entre 40-50% e taxas de remissão de até 30%, a EMTr tem sido apresentada como uma opção emergente para o tratamento da PDM, especialmente aplicada aos casos que se mostram refratários ao tratamento farmacológico. O principal objetivo desta revisão sistemática é resumir as evidências mais recentes no que respeita ao uso da EMTr no tratamento da PDM.MétodosEsta revisão sistemática foi realizada de acordo com as guidelines PRISMA. A literatura foi pesquisada de forma sistemática nas bases da PubMed, Embase e Web of Science Care Collection até agosto de 2022, e limitada aos últimos cinco anos. Apenas estudos clínicos controlados e randomizados feitos em adultos com diagnóstico de PDM ou Depressão Resistente ao Tratamento (DRT) foram incluídos. Os critérios de exclusão foram estudos que incluíram pacientes com outros distúrbios para além da PDM e da DRT, como a perturbação bipolar tipo I e II (PB), perturbação de stress pós-traumático (PSPT), esquizofrenia, perturbação de uso de substâncias ou transtorno neurocognitivo major. Não excluímos as perturbações de ansiedade concomitantes uma vez que a comorbidade entre depressão e ansiedade é muito mais a regra do que a exceção.Os resultados avaliados foram eficácia, em termos de redução da sintomatologia depressiva e alteração dos scores de depressão, bem como das taxas de resposta e remissão. Segurança e tolerabilidade foram avaliadas com base nos efeitos adversos relatados pelos pacientes ao longo do tratamento.Resultados Quatorze estudos elegíveis foram incluídos nesta revisão sistemática e todos incorporaram o método RCT. Doze dos quatorze estudos descobriram que a EMTr foi um tratamento eficaz para PDM ou DRT e seis mostraram a manutenção da redução nos scores de depressão e melhora na qualidade de vida após o tratamento nas avaliações de acompanhamento. O córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (CPFDL) foi o alvo cerebral utilizado em doze dos quatorze estudos. Apenas um estudo aplicou rTMS no córtex pré-frontal dorsomedial (CPFDM) e um no córtex pré-frontal esquerdo (CPF). Três compararam a eficácia entre a aplicação unilateral e bilateral no CPFDL esquerdo da EMTr. Em todos os estudos incluídos, o tratamento de EMTr foi globalmente bem tolerado pelos pacientes, sendo o efeito adverso mais comumente relatado cefaleias, seguidas por tonturas, desconforto local ou intolerância à sensação de estimulação e dor local. Nenhum efeito adverso sério foi relatado em qualquer estudo.ConclusõesA eficácia da EMTr para o tratamento da PDM é clara e justificada através de dezenas de estudos controlados randomizados, bem como em metanálises. No entanto, ainda há dados limitados sobre os benefícios terapêuticos a longo prazo e a utilidade/ necessidade de tratamento de manutenção após o episódio agudo. A identificação de fatores preditivos é de maior importância para melhor caracterizar os pacientes que poderiam beneficiar desse tratamento, tanto a curto prazo quanto a longo prazo. Sem esquecer a prevalência, a elevada carga para os cuidadores e os custos económicos, os períodos de tratamento mais curtos com comparável eficácia antidepressiva são de grande importância clínica, bem como protocolos globais justificados em evidência científica acessível e fiável. Mais estudos com maior tamanho amostral que comparem, de acordo com um protocolo consistente, as novas formas de EMTr em termos de parâmetros de estimulação em todos os braços de tratamento, são urgentemente necessários para que possamos colocar essas ferramentas em guidelines de prática clínica.

Introduction/AimsMajor Depressive Disorder (MDD) is one of the most common mental disorders worldwide . This clinical condition is likely to have a very negative impact on the functionality and quality of life of the affected individuals. Even though the standard treatment is effective for a large number of patients, MDD still has a treatment resistance prevalence up to 30% and can become a long-course mental disorder, with carer burden and high economic costs (Leo Chen et al., 2021). As a neuromodulation method, repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a non-invasive and non-convulsive technique, which requires no anesthesia and has a safety profile without serious adverse effects and significant tolerability. Along with reasonable response rates between 40-50% and remission rates up to 30%, rTMS is being presented as an emergent option for the treatment for MDD, namely for the cases that prove to be refractory to pharmacological treatment.The principal aim of this literature review is to summarize the most recent evidence in which respects the use of rTMS in the treatment of MDD.MethodsThis systematic review was conducted following PRISMA Guidelines. Literature was systematically searched on PubMed, Embase and Web of Science Care Collection until August 2022, and limited to the last five years. Only randomized controlled trials (RCT) conducted in adults diagnosed with MDD or Treatment Resistant Depression (TRD) were included. The exclusion criteria were studies including patients with other disorders than MDD and TRD such as bipolar I and II (BD), post-traumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, substance use disorders or major neurocognitive disorder. We did not exclude concomitant anxiety since the comorbidity between depression and anxiety is much more the rule than the exception.The outcomes evaluated were efficacy, in terms of the reduction of depressive symptomatology and change of depression rating scores, as well as the response and remission rates. Safety and tolerability were evaluated based on the adverse effects reported by the patients across the treatment.ResultsFourteen eligible studies were included in this systematic review, and all incorporated the RCT method. Twelve of the fourteen studies found that rTMS was as an effective treatment for MDD or TRD and six showed the maintenance of reduction in depression scores and improvement of quality of life after the treatment in follow-up assessments. One paper studied more precisely the response inhibition and cognitive flexibility of the individuals.The left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was the brain target used in twelve of fourteen studies. Only one paper applied rTMS on dorsomedial prefrontal cortex (DMPFC) and one to the left prefrontal cortex (PFC). Three compared the effectiveness between unilateral and bilateral left DLPFC application of rTMS.In all the included studies, rTMS treatment was globally well tolerated by patients, being the most common adverse effect reported headaches, followed by dizziness, local discomfort or intolerance of the stimulation sensation and local pain. No serious adverse effects were reported in any study.ConclusionsEvidence for the effectiveness of rTMS for MDD treatment is clear and supported in dozens of well powered RCTs and meta-analyses. However, there is still limited data concerning the long-term therapeutic benefits and the utility/need for maintenance treatment after the acute episode. The identification of predictive factors is of paramount importance to better characterise the patients who could benefit from this treatment, both in the short-term and in the long run. Without relinquishing the prevalence, carer burden and economic costs of this disorder, shorter treatment periods with comparable antidepressant efficacy are of great clinical importance, as well as global accessibility and reliability evidence-based protocols. More studies with larger sample size that compare, according to a consistent protocol, the newer forms of rTMS in terms of stimulation parameters across all the treatment arms, are urgently needed so we can place these tools towards clinical practice guidelines.