Estudo genético em doentes com carcinoma da próstata

Abstract

O carcinoma da próstata (CaP) é uma das mais comuns neoplasias dos paísesdesenvolvidos, com um amplo espetro de manifestações clínicas que varia desde décadas deindolência a progressões metastáticas rápidas e letais. Neste trabalho, pretende-se fazer umarevisão narrativa sobre a aplicabilidade do estudo genético na gestão clínica de doentes comcarcinoma da próstata, oferecendo uma apreciação atualizada e baseada na evidência destetema científico.Várias mutações genéticas de moderada a alta penetrância têm sido destacadas pelocomprovado aumento de risco para carcinoma da próstata. Exemplo são os genes dereparação de DNA por recombinação homóloga (BRCA1/2, ATM, CHECK2 e PALB2) e genesenvolvidos no mecanismo MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Outros genes candidatos têmsido sugeridos, no entanto, é necessária mais evidência para serem incluídos nos painéis deestudo genético. As indicações incluem critérios de história familiar, clínico/patológicos eétnicos. O estudo genético pode ser realizado com recurso à técnica de NGS, por análise detecido tumoral obtido na biópsia (teste somático) ou por colheita de sangue periférico, salivaou raspagem da mucosa oral (estudo germinativo). Com o objetivo de superar limitaçõesinerentes à progressão de doença, bem como à heterogeneidade temporal e espacial dotumor, estudos têm demonstrado que a biópsia líquida de células tumorais circulantes ou deDNA tumoral circulante pode ser utilizada no futuro como uma ferramenta alternativa oucomplementar no estudo genético. Recentes desenvolvimentos têm demonstrado que oestudo genético representa uma janela de oportunidade para a aplicação de terapias dirigidasinovadoras. Para o CaP localizado, informação sobre a expressão genética poderá ter impactona indicação para vigilância ativa e radioterapia. No CaP metastizado, os inibidores da PARP,quimioterapia com platina, imunoterapia e inibidores da AKT tem demonstrado resultadosbastante promissores na gestão de doentes com formas mais agressivas e resistentes aterapias convencionais. Por último, o surgimento de achados incidentais, variantes designificado incerto, bem como custos associados ou a falta de recursos humanos/logísticos,representam alguns dos obstáculos à inclusão e disponibilidade do estudo genético na práticaclínica corrente.

Prostate cancer is one of the most common neoplasms in developed countries, with awide spectrum of clinical manifestations ranging from decades of indolence to swift and lethalmetastatic progression. This paper aims to provide a narrative review on the applicability ofthe genetic study in the clinical management of patients with prostate carcinoma, offering anupdated and evidence-based appreciation of this scientific subject.Several moderate to high penetrance gene mutations have been highlighted for theirestablished increased risk for prostate cancer. Examples are DNA repair genes byhomologous recombination (BRCA1/2, ATM, CHECK2 and PALB2) and genes involved in theMMR mechanism (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2). Other candidate genes have beensuggested, however more evidence is required to be included in genetic study panels.Indications include family history, clinical/pathological and ethnic criteria. The genetic studycan be performed using the NGS technique, by analysis of tumor tissue obtained in biopsy(somatic test) or by collection of peripheral blood, saliva or oral mucosa scraping (germlinestudy). To overcome limitations inherent to disease progression as well as temporal and spatialheterogeneity of the tumor, studies have demonstrated that liquid biopsy of circulating tumorcells or circulating tumor DNA may be used in the future as an alternative or complementarytool in the genetic study. Recent developments have demonstrated that the genetic studyrepresents a window of opportunity for the application of innovative targeted therapies. Forlocalized prostate cancer, information on gene expression may have an impact on theindication for active surveillance and radiotherapy. In metastatic prostate cancer, PARPinhibitors, platinum chemotherapy, immunotherapy and AKT inhibitors have shown verypromising results in the management of patients with more aggressive forms and resistant toconventional therapies. Finally, the emergence of incidental findings, variants of uncertainsignificance, as well as associated costs or the lack of human/logistic resources, representsome of the obstacles to the inclusion and availability of the genetic study in current clinicalpractice.