Personalized medicine – What is the role of FSH, LH and Estrogen receptors polymorphisms in ovarian function?

Abstract

A estimulação ovárica controlada, controlled ovarian stimulation (COS) é usada para induzir uma resposta ovárica de múltiplos folículos em procriação medicamente assistida (PMA). A resposta ovárica à COS é determinante para a eficácia dos tratamentos de PMA, afetando tanto a gravidez como a taxa de aborto. Por conseguinte, conseguir uma resposta ovárica adequada é fundamental, mas é também um enorme desafio em reprodução assistida.A resposta ovárica depende da idade, da reserva ovárica, do perfil endócrino, de fatores ambientais bem como de fatores genéticos. Como tal, uma análise genética, particularmente das alterações nos genes que codificam os recetores das gonadotrofinas, constitui uma opção promissora para garantir a resposta ovárica ótima. Os polimorfismos de nucleotídeo único, single nucleotide polymorphims (SNPs) são variações genéticas comuns e o seu papel na resposta à COS já foi estudado, particularmente os polimorfismos dos recetores hormonais implicados no recrutamento e desenvolvimento folicular. No entanto, a associação destes polimorfismos à resposta ovárica ainda não foi sistematizada. Considerando a sua influência na resposta ovárica à COS e no sucesso dos tratamentos de PMA, foram analisadas as evidências existentes sobre o impacto dos polimorfismos dos recetores da hormona folículo-estimulante (FSHR), da hormona luteinizante (LHR) e dos estrogénios (ESR) na resposta ovárica.Foram consultadas três bases de dados diferentes: PubMed, MEDLINE e TripDataBase, entre Maio e Novembro de 2022. Foram incluídos estudos relativos a: 1) Mulheres com idades compreendidas entre os 18 e 40 anos; 2) Polimorfismos dos FSHR, LHR e ESR; 3) Estudos em humanos; 4) Estudos in vitro, estudos de caso-controlo, estudos de coorte, ensaios clínicos aleatórios; 5) Estudos onde a resposta ao COS foi avaliada. A partir do número inicial de artigos (n=141), selecionámos 42 artigos para incluir nesta revisão.Este trabalho permitiu concluir que o polimorfismo do FSHR Asn680Ser é o preditor mais estudado da resposta ovárica e que a variante Ser680 está associada a um pior resultado à COS, enquanto que o Ans680 é a variante associada a uma boa resposta ovárica. O papel dos polimorfismos associados ao LHR e do ESR não está bem documentado. Em suma, ainda existem resultados controversos neste campo, mas fatores genéticos, tais como polimorfismos FSHR, LHR e ESR, são marcadores proeminentes para ajudar a decidir o protocolo de COS. Além disso, são necessários mais estudos para sustentar a aplicabilidade da farmacogenética na prática clínica diária.

Controlled ovarian stimulation (COS) is applied to induce an ovarian response of multiple follicles in assisted reproductive technology (ART). The precise management of ovarian response is determinant for the efficacy of the in vitro fertilization (IVF) treatments by affecting both pregnancy and abortion rate. Therefore, achieving an appropriate ovarian response is pivotal, but it is also a huge challenge in ART.It is assumed that the ovarian response is dependent on age, ovarian reserve, endocrine profile and environmental factors, as well as on genetic factors. In such a scenario, the analysis of patient’s genome, particularly alterations in gonadotropins and gonadotropins receptors, constitutes a promising option to guarantee the optimal ovarian response. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are common genetic variations and its role in COS has already been studied, particularly polymorphisms of hormonal receptors implied in follicle recruitment and development. However, the association of these polymorphisms and ovarian response remains to be systematised. Considering its influence in ovarian response to stimulation and in IVF treatments success, it was reviewed the existing evidence on the impact of follicle stimulating hormone receptor (FSHR), luteinising hormone receptor (LHR) and estrogen receptor (ESR) polymorphisms on the ovarian response.Three different databases were consulted: PubMed, MEDLINE and TripDataBase, between May and November of 2022. It was included studies concerning: 1) Women aged between 18 and 40 years old; 2) Polymorphisms of FSHR, LHR and ESR; 3) Human studies; 4) In vitro studies, case-control studies, cohort studies, randomized clinical trials; 5) Studies where response to COS were evaluated. From the initial number of articles (n=141), we selected 42 articles to include in this review.This review allows it to be concluded that FSHR Asn680Ser polymorphism is the most studied predictor of the ovarian response and that Ser680 allele is mostly found to be associated with a worse outcome in COS, while Ans680 is defined as more favourable to achieve good response. LHR and ESR role, on the other hand, is not well documented. Controversial results still exist in this field but genetic factors, such as FSHR, LHR and ESR polymorphisms, are prominent markers to help decide the COS protocol. Additionally, more studies are needed to sustain the applicability of pharmacogenetics in daily clinical practice.