INIBIDORES DO CHECKPOINT IMUNOLÓGICO NO TRATAMENTO DO CANCRO CUTÂNEO

Abstract

ResumoIntrodução: O melanoma cutâneo e os cancros epiteliais da pele são os tipos de cancro mais comuns nas populações de pele branca. Todas estas entidades mostram taxas de incidência crescentes em todo o mundo. Os cancros epiteliais da pele constituem um problema para os serviços de saúde, pois são causa de uma morbilidade significativa. Já o melanoma é responsável por dezenas de milhares de mortes por ano a nível global. Após décadas de resultados dececionantes, a imunoterapia tornou-se um tratamento clinicamente validado, nomeadamente na área da dermatologia. Esta pode assumir diversas formas, incluindo a administração de anticorpos que bloqueiam as chamadas vias do checkpoint imunológico: anticorpos anti Programmed Death Ligand 1 (PD-L1), anti Programmed Death 1 (PD-1) e anti Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4 (CTLA-4) têm sido um foco de atenção, caracterizados por uma resposta antitumoral duradoura e bons perfis de segurança.Materiais e Métodos: Para a elaboração desta revisão da literatura foram consultadas as basesde dados PubMed, Web of Science e Embase. Incluíram-se ainda alguns artigos importantes complementares, sites e um livro. Após a análise criteriosa de 37 artigos, realizou-se o presente trabalho. Resultados: Neste momento os inibidores do checkpoint imunológico (ICI) aprovados para o tratamento do melanoma são o ipilimumab, o nivolumab e o pembrolizumab usados no tratamento de tumores irressecáveis ou metastáticos e também como terapêutica adjuvante.Para o carcinoma espinocelular cutâneo avançado estão aprovados o cemiplimab e o pembrolizumab. O cemiplimab é o único ICI aprovado para o tratamento do carcinoma basocelular avançado. O avelumab e o pembrolizumab estão aprovados para o carcinoma de células de Merkel avançado. Os eventos adversos resultantes desta terapêutica são muito comuns, atingindo os 97.70% numa revisão sistemática e metanálise que envolveu 392 doentes. No entanto, são na sua maioria de grau inferior a 3. Existem neste momento 3 biomarcadores deresposta aprovados pela FDA: nível de expressão de PD-L1, instabilidade de microssatélites e carga mutacional (TMB).Conclusão: A incidência de tumores cutâneos continua a aumentar e o uso de imunoterapia no seu tratamento é uma área em expansão. Os ICI têm vindo a assumir um papel importante neste domínio, sobretudo no tratamento das formas mais avançadas de doença, permitindo um aumento na sobrevivência de muitos doentes. Apesar dos claros benefícios clínicos do uso de ICI no tratamento de tumores cutâneos, os eventos adversos imunomediados (imEAs) a eles associados não são negligenciáveis. Urge atingir uma melhor compreensão dos marcadores preditivos de resposta e mecanismos de resistência aos ICI, de modo a identificar subgrupos de doentes que têm maior probabilidade de responder a esta terapêutica.

AbstractIntroduction: Cutaneous melanoma and epithelial skin cancers are the most common cancers in populations with fair skin. All these entities show increasing incidence rates worldwide. Epithelial skin cancers are a problem for health services, as they cause significant morbidity. Melanoma, on the other hand, is responsible for tens of thousands of deaths per year globally. After decades of disappointing results, immunotherapy has become a clinically validated treatment, particularly in dermatology. It can take several forms, including the administration of antibodies that block the immune checkpoint pathways: anti Programmed Death Ligand 1 (PD L1), anti Programmed Death 1 (PD-1) and anti Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4 (CTLA-4) antibodies have been a focus of attention, characterised by a durable antitumour response and good safety profiles.Materials and Methods: PubMed, Web of Science and Embase databases were consulted for this literature review. Some important complementary articles, websites and a book were also included. After the careful analysis of 37 articles, the present work was carried out. Results: At this moment the immune checkpoint inhibitors (ICI) approved for the treatment of melanoma are ipilimumab, nivolumab and pembrolizumab used in the treatment of unresectable or metastatic tumours and also as adjuvant therapy. For advanced cutaneous squamous cell carcinoma, cemiplimab and pembrolizumab are approved. Cemiplimab is the only ICI approvedfor the treatment of advanced basal cell carcinoma. Avelumab and pembrolizumab are approved for advanced Merkel cell carcinoma. Adverse events resulting from this therapy are very common, reaching 97.70% in a systematic review and meta-analysis involving 392 patients. However, they are mostly below grade 3. There are currently 3 FDA approved biomarkers of response: PD-L1 expression level, microsatellite instability and mutational burden (BMT).Conclusion: The incidence of skin tumours continues to increase and the use of immunotherapy in their treatment is an expanding area. ICIs have been assuming an important role in this field, especially in the treatment of the most advanced forms of disease, allowing an increase in survival for many patients. Despite the clear clinical benefits of using ICIs in the treatment of skin tumours, the immune-mediated adverse events (imEAs) associated with them are not negligible. A better understanding of predictive markers of response and mechanisms of resistance to ICIs is urgently needed to identify subgroups of patients who are more likely to respond to this therapy