Medium-chain acyl-coA dehydrogenase deficiency: Experience of a Center of Inherited Metabolism Diseases

Abstract

Introdução: A deficiência da desidrogenase dos ácidos gordos de cadeia média (MCADD) é a doença da b-oxidação dos ácidos gordos mais frequente e a doença hereditária do metabolismo mais diagnosticada através do rastreio neonatal em Portugal (1:8830). A doença impede a obtenção de energia através do metabolismo dos ácidos gordos e a cetogénese, levando a hipoglicémia, acidose metabólica e coma aquando de jejum prolongado, quando as reservas de glicogénio hepáticas se esgotam. O objetivo deste estudo foi descrever o diagnóstico, características clínicas, tratamento e progressão da doença em doentes MCADD com menos de 18 anos que recebem acompanhamento no Hospital Pediátrico de Coimbra até dezembro de 2022.Métodos: Realizámos análise descritiva da etnia, rastreio neonatal, resultados genéticos, níveis plasmáticos de carnitina livre, ácidos orgânicos na urina, manifestações da doença, incluindo achados cardíacos e do neurodesenvolvimento e suplementação com carnitina. Procurámos estabelecer uma correlação entre os níveis de octanoilcarnitina (C8), hexanoilcarnitina (C6), decanoilcarnitina (C10) e decenoilcarnitina (C10:1) ao diagnóstico e os grupos de genótipos (homozigotia 985A>G, heterozigotia composta com 985A>G e outras variantes genéticas do gene ACADM). O coorte incluiu 29 doentes, todos diagnosticados através do rastreio neonatal.Resultados: C8, o principal biomarcador detetado pela espetrometria de massa no rastreio neonatal, encontrava-se elevado em todos os casos, como previsto. A maioria das crianças (21; 72,4%) eram de etnia cigana. Vinte e um doentes (72.4%) tinham a mutação c.985A>G em homozigotia. Não encontrámos diferenças estatisticamente significativas nos resultados do rastreio neonatal entre os diferentes genótipos. Apenas quatro doentes desenvolveram manifestações clínicas agudas de MCADD. Dois terços dos doentes tinham défice secundário de carnitina e estavam sob suplementação. Cerca de metade dos doentes tinham compromisso do neurodesenvolvimento. Nenhum doente apresentou arritmia e/ou cardiomiopatia, até agora.Conclusão: A grande maioria dos doentes na nossa coorte é de etnia cigana. O défice secundário de carnitina foi um achado frequente. A prevalência de homozigotia é superior à encontrada noutras coortes europeias. Com diagnóstico precoce e tratamento adequado, a maior parte das crianças não desenvolveu manifestações clínicas da doença, mesmo sendo portadoras de variantes genéticas patogénicas consideradas severas.

Introduction: Medium-chain acyl-coA dehydrogenase deficiency (MCADD) is the most common fatty acid b-oxidation disorder and the inherited metabolic disease most frequently detected in expanded newborn screening (NBS) in Portugal (1:8830). The disease impairs fatty acid derived energy and ketogenesis, leading to long fasting hypoglycemia, metabolic acidosis and coma when hepatic glycogen stores become depleted. The aim of this study was to describe the diagnostic, clinical features, treatment and disease progression of MCADD patients younger than 18 years- old followed at Hospital Pediátrico de Coimbra (HPC) until December 2022.Methods: We performed descriptive analysis of ethnicity, newborn screening, genetic results, free blood/plasma carnitine (C0) levels, urine organic acids, disease manifestations, including cardiac and neurodevelopmental findings and carnitine supplementation. We sought to establish a correlation between octanoylcarnitine (C8), hexanoylcarnitine (C6), decanoylcarnitine (C10) and decenoylcarnitine (C10:1) levels at diagnosis and genotype groups (c.985A>G homozygosity, compound heterozygosity including c.985A>G and other ACADM gene variants). The study cohort included 29 patients, all diagnosed through NBS.Results: C8, the primary biomarker detected by tandem mass spectrometry (MS/MS) in NBS was markedly elevated in all, as expected. Most children (21; 72.4%) were from Gypsy ethnicity. Twenty-one patients (72.4%) bore the c.985A>G variant in homozygosity. No statistically significant differences regarding NBS results across genotype groups were found. Only four of the 28 patients (14%) developed acute clinical manifestations of MCADD. Two thirds of the patients had carnitine deficiency and were under supplementation. About half of the patients had some neurodevelopment compromise. No one patient presented arrhythmia and/or cardiomyopathy, so far.Conclusion: The majority of MCADD patients in our cohort are of Gypsy ethnicity. Secondary carnitine deficiency (SCD) was a common finding. The prevalence of homozygous cases is higher than in other European cohorts. With early diagnosis and adequate treatment, most children did not develop clinically significant disease, even carrying severe pathogenic genetic variants.