Marcadores não-invasivos de patologia de Alzheimer em doentes no estadio Pré-demencial

Abstract

Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em indivíduos com idade superior a 65 anos, apresentando uma longa fase pré-clínica e prodrómica, ideal para futuras intervenções modificadoras de doença. O desenvolvimento de biomarcadores periféricos da patologia de DA, representa uma enorme promessa diagnóstica, dada a sua fácil acessibilidade e possibilidade de implementação em larga escala na comunidade. Assim sendo o principal objetivo deste estudo é avaliar o potencial de um painel de biomarcadores no sangue periférico que permita identificar a presença de patologia DA cerebral em fases pré-demencias.Materiais e Métodos: Estudo observacional, transversal de 70 indivíduos sem demência, com queixas cognitivas, recrutado a partir da coorte da Clínica de Demência do Serviço de Neurologia do Hospital Universitário de Coimbra (CHUC). Todos os indivíduos realizaram, no curso da sua avaliação diagnóstica, uma avaliação neuropsicológica, para caracterização dos défices cognitivos, e uma punção lombar para quantificação dos biomarcadores centrais validados de patologia DA no líquido céfalo-raquídeo (LCR). No sangue periférico, realizou-se o doseamento de Aβ42, Aβ40, t-Tau, p-Tau e NfL, com recurso à técnica de imunoensaio ultrassensível Single Molecule Array (SiMoA).Resultados: Observou-se uma diminuição significativa da Aβ42 e da razão Aβ42/Aβ40 e um aumento estatisticamente significativo da p-Tau e da razão p-Tau/Aβ42, nos doentes com perfil de biomarcadores no LCR compatível com DA. Exceto para a Aβ40 e t-Tau, todos os biomarcadores mostraram uma correlação significativa moderada entre o sangue e o LCR. Para avaliar a capacidade dos biomarcadores periféricos de discriminar indivíduos que mostram evidência de patologia DA cerebral, realizou-se uma análise ROC, com a p-Tau e a razão p-Tau/ Aβ42 a apresentarem uma boa capacidade de descriminação (AUCs de 0,825 e 0,848, respetivamente). Combinando os biomarcadores periféricos e os testes neuropsicológicos num algoritmo de decisão para identificar a presença de patologia DA cerebral, obteve-se um modelo, com base nas variáveis p-Tau e Matrizes Progressivas Coloridas de Raven (MPCR), com sensibilidade de 90,6%, especificidade de 71,1%, Valor Preditivo Positivo de 72,5% e Valor Preditivo Negativo de 90,0%.Discussão: Os nossos resultados identificaram a p-Tau como o biomarcador periférico isolado com maior acuidade para identificar patologia DA cerebral. A combinação da medição da p-Tau no plasma com o teste das MPCR poderá ser uma ferramenta útil, fácil de implementar e não invasiva, como algoritmo de rastreio para a identificação precoce da patologia de DA em indivíduos com queixas cognitivas.

Introduction: Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in individuals over the age of 65 years, presenting a long preclinical and prodromal phase, ideal for future disease-modifying interventions. The development of peripheral biomarkers of AD pathology represents an enormous diagnostic promise, given its accessibility and possibility of large-scale implementation in the community. The main objective of this study is to evaluate the potential of a panel of biomarkers in peripheral blood that detection of AD brain pathology in pre-dementia stages.Material and Methods: This is an observational, cross-sectional study of 70 individuals without dementia and with cognitive complaints, recruited from the cohort of the Dementia Clinic of the Neurology Service of the University Hospital of Coimbra (CHUC). During their diagnostic evaluation, all subjects underwent a neuropsychological evaluation to characterize their cognitive impairment and a lumbar puncture to quantify the central biomarkers of AD pathology in the cerebrospinal fluid (CSF). In peripheral blood, Aβ42, Aβ40, t-Tau, p-Tau and NfL were measured using the Single Molecule Array (SiMoA) ultrasensitive immunoassay technique.Results: A significant decrease in Aβ42 and Aβ42/Aβ40 ratio and a significant increase in p-Tau and p- Tau/Aβ42 ratio were observed in patients with a CSF biomarker profile compatible with AD. Except for Aβ40 and t-Tau, all biomarkers showed a moderate significant correlation between blood and CSF. To evaluate the ability of peripheral biomarkers to discriminate individuals showing evidence of cerebral AD pathology, a ROC analysis was performed, with p-Tau and p-Tau/Aβ42 ratio showing good accuracy (AUCs of 0.825 and 0.848, respectively). By combining peripheral biomarkers and neuropsychological tests in a decision algorithm to identify the presence of cerebral AD pathology, we obtained a model, based on the variables p-Tau and Raven's Colored Progressive Matrices (RCPM), with a sensitivity of 90.6%, specificity of 71.1%, Positive Predictive Value of 72.5% and Negative Predictive Value of 90,0%Discussion: Our results identified p-Tau as the single peripheral biomarker with the highest accuracy to identify cerebral AD pathology. The combination of plasma p-Tau measurement with RCPM testing may be a useful, easy-to-implement, non-invasive tool that could be used as a screening algorithm for the early identification of AD pathology in individuals with cognitive complaints.