Value of Glial Fibrillary Acidic Protein as an early blood biomarker of Alzheimer’s Disease pathology

Abstract

Introdução: A proteína glial fibrilar acídica (GFAP) é um marcador de ativação astrocitária, processo relacionado com a fisiopatologia da Doença de Alzheimer (DA). Neste estudo, investigamos um grupo de doentes com défice cognitivo ligeiro (DCL) e avaliámos o potencial da GFAP sérica como biomarcador para a deteção precoce de alterações patológicas características da DA e o seu valor preditivo quanto à progressão de DCL para demência.Materiais e Métodos: Estudámos um grupo de 106 doentes com DCL (idade média ± desvio padrão: 65.6 ± 9.4 anos; 60.4% mulheres), seguidos na Clínica de Demência do Serviço de Neurologia do Hospital Universitário de Coimbra (CHUC). Todos os doentes foram caracterizados de acordo com o seu perfil de base de biomarcadores validados do líquido cefalorraquidiano (LCR) (Aβ42, Aβ40, t-Tau, p-Tau181) quanto à evidência biológica de patologia amiloide (A), patologia tau (T) e neurodegeneração (N), consoante a classificação ATN. Recorrendo à tecnologia de Single Molecule Array (SiMoA), quantificámos os níveis de base da GFAP no soro e no LCR. Todos os doentes foram seguidos durante pelo menos 4 anos, permitindo distinguir os que permaneceram estáveis (DCL estável; n=56) dos que evoluíram para demência do tipo DA (DCL-DA; n=50).Resultados: Verificou-se um aumento significativo dos níveis de GFAP no soro nos doentes DCL-DA relativamente aos DCL estável (p<0,001) e nos doentes que apresentavam evidência biológica de patologia amiloide (A+; p<0,001), patologia Tau (T+; p=0,010) e neurodegenerativa (N+; p<0,001). Por outro lado, os níveis de GFAP no LCR só apresentaram um aumento significativo nos grupos T+ (p<0,001) e N+ (p=0,018). A GFAP sérica demonstrou ser capaz de detetar evidência de patologia amiloide (A+) e de patologia DA (A+T+) com uma AUC na análise de curvas ROC de 0.798 (p<0.001) e de 0.761 (p<0.001), respetivamente. Relativamente à evolução para demência, a GFAP sérica demonstrou ser capaz de distinguir os doentes que progrediram para DA dos que permaneceram estáveis, com uma AUC de 0.809 (p<0.001), estabelecendo-se um ponto de corte ótimo de 140.1 pg/mL, com sensibilidade de 80% e especificidade de 75%. A análise de sobrevivência estimou uma diminuição significativa do tempo de progressão para demência nos doentes com valores de GFAP no soro acima desse ponto de corte (p=0.002).Discussão e conclusão: A GFAP sérica revelou uma forte associação com a presença de patologia DA cerebral e apresentou elevado potencial como biomarcador periférico para a previsão de progressão para demência, em doentes com DCL.

Introduction: Glial acidic fibrillary protein (GFAP) is a marker of reactive gliosis and astrocytosis, a process that plays a role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). In this study, we evaluated the potential of serum GFAP as a biomarker for detecting AD pathology and for predicting progression to AD dementia, in patients with mild cognitive impairment (MCI).Materials and Methods: We studied a group of 106 patients with MCI (mean age ± standard deviation: 65.6 ± 9.4 years old; 60.4% women) followed at the Dementia Clinic of the Neurology Department of Coimbra University Hospital. All patients were characterized by their baseline cerebrospinal fluid (CSF) AD biomarkers profile (Aβ42, Aβ40, t-Tau and p-Tau181) to classify the samples according to biological evidence of amyloid pathology (A), tau pathology (T) and neurodegeneration (N), according to the ATN classification. The levels of GFAP in serum and CSF were measured in baseline samples using Single Molecule Array (SiMoA) technology. All patients had at least 4 years of clinical follow-up, allowing the distinction between patients who remained stable (Stable MCI; n=56) and patients who progressed to AD dementia (MCI-AD; n=50).Results: A significant increase in serum GFAP was observed in MCI-AD vs. Stable MCI patients (p<0.001), and in patients that presented biological evidence of amyloid pathology (A+; p<0,001); tau pathology (T+; p=0.010) and neurodegeneration (N+; p<0.001). On the contrary, CSF GFAP levels were only significantly increased in T+ (p<0.001) and N+ (p=0.018) patients. Serum GFAP showed ability to detect evidence of amyloid pathology (A+) and biological AD (A+T+) with an AUC in ROC curve analysis of 0.798 (p<0.001) and 0.761 (p<0.001), respectively. Regarding progression to AD dementia, serum GFAP could distinguish patients who developed AD dementia from those who remained stable with an AUC of 0.809 (p<0.001) and we established an optimal cutoff value of 140.1 pg/mL with a sensitivity of 80% and a specificity of 75%. The survival analysis performed, estimated a significant decrease in time of progression to AD dementia in patients with GFAP serum levels above this cutoff value (p=0.002). Discussion and conclusion: Serum GFAP seems to be strongly associated with key AD pathological features and revealed high potential as an early blood-based biomarker for predicting progression to AD dementia in MCI patients.