Branaplam as a promising splicing modulator: from spinal muscular atrophy to Huntington’s disease

Abstract

RNA-targeting splicing modulators have revolutionized modern medicine by allowing reversible regulations of gene expression. Branaplam, the first molecule found to specifically modulate a splicing behaviour at a particular splice site, has demonstrated the potential to alter the course of two neurogenetic diseases: Spinal Muscular Atrophy (SMA) and Huntington’s Disease (HD). While originally developed as a promising disease modifying therapy (DMT) for SMA, the second most common autosomal recessive disease and the leading cause of genetic infant mortality, its research has recently been redirected to HD, a fatal autosomal dominant disease. Currently, there are three DMTs approved for SMA, both by the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA): two splicing modulators, the antisense oligonucleotide (ASO) nusinersen and the small molecule risdiplam, and a gene replacement therapy onasemnogene abeparvovec. At the moment, there are no DMTs approved for HD, with approved treatments only providing limited symptomatic management. This work explores branaplam’s mechanisms of action while providing a comprehensive analysis on how this splicing modulator could be a potential DMT for SMA and HD. At the same time, it provides an overview of branaplam’s place amongst the existing and potential DMTs of these two devastating diseases. Ultimately, it glimpses into the world of RNA splicing and splicing modulators through the journey of one of its most memorable members, branaplam.

Os moduladores de splicing, que têm como alvo o RNA, revolucionaram a medicina moderna ao permitirem a regulação de expressão genética de forma reversível. Branaplam, a primeira molécula encontrada com a capacidade de alterar um processo de splicing particular num local de específico, demonstrou o potencial de alterar o curso de duas doenças neurogénicas: a atrofia muscular espinhal (AME) e doença de Huntington (DH). Embora originalmente desenvolvida como uma promissora terapêutica modificadora da doença (TMD) para a AME, a segunda doença autossómica recessiva mais comum e a principal causa de mortalidade genética infantil, recentemente a sua investigação foi redirecionada para a DH, uma doença autossómica dominante fatal. Atualmente existem três TMDs aprovadas para a EMA, tanto pela Food and Drug Administration (FDA) como pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA): dois moduladores de splicing, o oligonucleotídeos antisense (ASO) nusinersen e a pequena molécula risdiplam, e a terapia genética onasemnogene abeparvovec. Neste momento, não existem TMDs aprovados para a HD e os tratamentos aprovados apenas proporcionam uma limitada gestão dos sintomas. Este trabalho explora os mecanismos de ação do branaplam, fornecendo ao mesmo tempo uma análise abrangente sobre como este modulador de splicing poderá ser desenvolvido como uma TMD para a SMA e a HD. Ao mesmo tempo, fornece uma visão geral do lugar do branaplam entre as existentes e potenciais TMDs destas duas doenças devastadoras. Em última análise, oferece um olhar sobre o mundo dos modeladores splicing através da história de um dos seus membros mais memoráveis, o branaplam.