Sepsis associated multiorgan failure phenotypes, physiopathology and biomarkers in pediatrics: a systematic review

Abstract

BACKGROUND Sepsis is a life-threatening condition occurring due to a dysregulated immune response to an infectious pathogen. It is a complex and multifaceted disease with important heterogeneity between affected individuals, which explains in part how challenging the management of sepsis can be and why it plays a major role in pediatric mortality. With this review we aim to compare different multiorgan failure phenotypes in septic children regarding their physiopathology, differentiated biomarkers and correlation with adverse clinical outcomes. We believe such knowledge will contribute to diagnosis accuracy, therapeutic individualization and, consequently, clinical outcome improvement. METHODS Observational studies and randomized-controlled trials with a study population of children until 18 years of age, admitted to the Pediatric Intensive Care Unit with the diagnosis of sepsis, severe sepsis or septic shock and with studied variables such as biomarkers, flow cytometry, proteomics, lipidomics, mortality in Pediatric Intensive Care Unit, length of stay, requirement of mechanical ventilation, renal replacement therapy or extracorporeal membrane oxygenation were included. Studies that included only neonates or adults were excluded. For this purpose, PubMed, Embase and Cochrane Central Register of Controlled Trials databases were searched in October 2022. Obtained articles were screened for inclusion criteria by two reviewers. Data of included studies were extracted using a predesigned and tested form. Evidence tables of the selected studies were produced regarding study and patient characteristics, outcome measurements and quality. RESULTS Three studies were identified. Two studies included a total of 501 children diagnosed with severe sepsis, of which 138 had multiple organ failure with one or more associated phenotype. Immunoparalysis was the most prevalent phenotype, followed by thrombocytopenia-associated MOF and sequential MOF. Subsequent MAS development was observed mostly in TAMOF and SMOF phenotypes. Peak ferritin levels were higher among TAMOF patients. Mortality was 42% in TAMOF, 31% in SMOF and 20% in immunoparalysis subgroups. Children with TAMOF required more renal replacement therapy. SMOF subgroup had the longest length of stay. The remaining study included the same 404 children of the second included study and identified four phenotypes (PedSep-A, -B, -C and -D) based on common characteristics between patients. Immunoparalysis was observed similarly in PedSep-B, -C and -D subgroups, but PedSep-D was the most associated with TAMOF, SMOF and MAS development. PedSep-D patients also had the highest peak ferritin, highest mortality, required more renal replacement therapy and had the longest length of stay. DISCUSSION Hyperinflammatory phenotypes (thrombocytopenia associated MOF, sequential MOF and macrophage activation syndrome) exhibited the worse clinical outcomes in our review, but immunoparalysis remained the most prevalent clinical presentation among septic children. Moreover, children with hyperinflammation features and simultaneous immunoparalysis demonstrated to have poorer prognosis leading to a challenging therapeutic dilemma. The clinical heterogeneity and severity evidenced by the presence of MOF with an associated phenotype, strengthen the need for validated and accessible criteria for phenotype identification in each septic child, aiming to provide personalized adjunctive therapies with the objective of immune and organ function restauration. This review is registered in PROSPERO (CRD42022348092).

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS A sépsis ocorre devido a uma resposta imunitária desregulada contra um microrganismo infecioso. É uma doença complexa e multifacetada com importante heterogeneidade entre indivíduos, o que explica a sua gestão clínica desafiante e o seu papel na mortalidade pediátrica. Com esta revisão, pretendemos comparar diferentes fenótipos de falência multiorgânica em crianças com sépsis, nomeadamente fisiopatologia, biomarcadores e correlação com desfechos clínicos adversos. Acreditamos que esse conhecimento possa contribuir para a precisão diagnóstica, individualização terapêutica e melhoria dos resultados clínicos. MÉTODOS Incluímos estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados e controlados com uma população de crianças desde o nascimento até aos 18 anos de idade, admitidas na Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos com o diagnóstico de sépsis, sépsis severa ou choque séptico e variáveis estudadas que incluíssem biomarcadores, citometria de fluxo, proteómica, lipidómica, mortalidade na Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos e no dia 28 após admissão, necessidade de ventilação mecânica, terapêutica de substituição renal ou de oxigenação extracorpórea. As bases de dados PubMed, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials foram pesquisadas em Outubro de 2022. Os artigos obtidos foram revistos de acordo com os critérios de inclusão por duas revisoras. Os dados dos estudos incluídos foram extraídos utilizando um formulário preparado para o efeito. Foram produzidas tabelas de evidência acerca das características dos estudos selecionados, participantes, outcomes e qualidade. RESULTADOS Três estudos foram identificados. Dois estudos incluíram, no total, 501 crianças diagnosticadas com sépsis severa, das quais 138 tinham falência multiorgânica com um ou mais fenótipos associados. A imunoparalisia foi o mais prevalente, seguido da trombocitopenia associada a FMO e FMO sequencial. Nestes dois observou-se mais frequentemente o desenvolvimento subsequente de síndrome de ativação macrofágica. Os níveis de ferritina foram superiores nos doentes com trombocitopenia associada a FMO, cuja mortalidade foi 42%, superior ao observado no subgrupo de FMO sequencial (31%) e de imunoparalisia (20%). As crianças com trombocitopenia associada a FMO necessitaram mais frequentemente de terapêutica de substituição renal. O internamento foi mais prolongado em doentes com FMO sequencial. O terceiro estudo incluiu a mesma população que o segundo, e identificou quatro fenótipos de acordo com características comuns entre doentes (PedSep-A, -B, -C e -D). A imunoparalisia estava presente nos subgrupos PedSep-B, -C e -D. Este último estava mais associado a trombocitopenia associada a FMO, FMO sequencial e síndrome de ativação macrofágica, exibindo maiores níveis de ferritina, mortalidade, necessidade de terapêuticas de suporte e internamento mais longo. DISCUSSÃO Os fenótipos hiperinflamatórios (trombocitopenia associada a FMO, FMO sequencial e síndrome de ativação macrofágica) demonstraram piores desfechos clínicos, mas a imunoparalisia permaneceu o fenótipo mais prevalente. Adicionalmente, crianças com sépsis e características simultâneas de imunoparalisia e hiperinflamação evidenciaram pior prognóstico, tornando a decisão terapêutica desafiante. A heterogeneidade e gravidade clínicas na presença de fenótipos associados a FMO reforçam a necessidade de critérios validados e acessíveis para a estratificação da criança com sépsis, e assim instituir terapêutica individualizada atempadamente, tendo em vista a recuperação da função imune e orgânica. Esta revisão está registada no PROSPERO (CRD42022348092).