Relevância dos biomarcadores de neurodegeneração e de patologia Tau no diagnóstico da Doença de Alzheimer

Abstract

Introduction: An important breakthrough on the clinical investigation of Alzheimer’s Disease (AD) was the development of biomarkers, that reflect main pathways of cerebral physiopathology in AD. In cerebrospinal fluid (CSF), beta-amyloid 42 and beta-amyloid 40 peptides (Aβ42/ Aβ40) are used as markers of amyloid pathology; phosphorylated Tau protein at threonine 181 (p-Tau181) as a marker of Tauopathy; and total tau (t-Tau) or neurofilament light chain (NfL) as markers of neurodegeneration. P-Tau181 to t-Tau ratio has also been recently described as a marker of disease progression rate on other neurodegenerative diseases, such as Frontotemporal Dementia (FTD). On this study we compared the relevance of neurodegeneration and tauopathy markers in the differential diagnosis of AD and their association with the rate of cognitive decline.Methods: We included 103 participants in this retrospective observational study: 25 Neurological Controls (NC), 28 patients diagnosed with FTD, and 50 patients diagnosed with AD, who were submitted to lumbar puncture (LP) for laboratorial diagnosis confirmation. CSF biomarkers (Aβ42, Aβ40, NfL, p-Tau181, t-Tau) were assessed by enzymatic immunoassay and global cognitive function was assessed through Mini-Mental State Examination (MMSE) in a first evaluation (at the time of LP) and in a Dementia-specific follow-up evaluation.Results: Significant higher t-Tau and p-Tau181 levels and a significant lower Aβ42/40 ratio were found in the AD group in comparison to FTP and NC. NfL levels were also significantly higher in AD when compared to NC, but lower when compared to FTD. We did not find differences on p-Tau181/t-Tau ratio between AD and NC, but we significant lower values were seen in FTD patients. Regarding the differential diagnosis between AD and FTD, we found a good discriminative ability for all assessed markers, with superiority of p-Tau181 over t-Tau. P-Tau181, t-Tau and NfL showed excellent diagnostic accuracies in the distinction between AD and NC, without significant differences amongst them. We did not find any associations between p-Tau181/t-Tau ratio and MMSE score differences at baseline and follow-up evaluations and neither between this ratio and the cognitive decline rate in AD patients.Discussion: P-Tau181 revealed a slight superiority over neurodegeneration markers in the differential diagnosis between AD and FTD. Regarding p-Tau181/t-Tau ratio, it did not show utility as predictor of disease progression rate, when applied to AD, and further investigation is needed to confirm the present evidence associated to other neurodegenerative diseases and translate it to AD’s context.

Introdução: Um importante avanço da investigação clínica da Doença de Alzheimer (DA) foi o desenvolvimento de biomarcadores, que refletem as principais vias de patologia cerebral na DA. A nível do Líquido Céfalo-Raquídeo (LCR), os níveis dos peptídeos beta-amilóide 42 e 40 (Aβ42/Aβ40) são usados como marcador de patologia amilóide; a proteína tau fosforilada no resíduo de treonina 181 (p-Tau181) como marcador de patologia tau; e os níveis de proteína tau total (t-Tau) ou de neurofilamento de cadeia leve (NfL) como marcadores de neurodegeneração. A razão p-Tau181/t-Tau foi também recentemente descrita como um marcador da velocidade de progressão da doença noutras patologias neurodegenerativas, como a Demência Frontotemporal (DFT). Neste trabalho, avaliámos a importância relativa dos marcadores de neurodegeneração e patologia tau no diagnóstico diferencial de DA e também a sua associação com a taxa de progressão de declínio cognitivo.Materiais e Métodos: Neste estudo observacional retrospetivo incluímos 103 participantes: 25 Controlos Neurológicos (CN), 28 doentes com DFT e 50 com DA, submetidos a punção lombar (PL) para confirmação laboratorial de diagnóstico. Os biomarcadores de LCR (Aβ42, Aβ40, NfL, p-Tau181, t-Tau) foram quantificados por imunoensaio enzimático e a função cognitiva global avaliada através de Mini-Mental State Examination (MMSE) em primeira consulta (na data da PL) e em consulta de seguimento especializada de Demência. Resultados: Encontrámos um aumento significativo dos valores de t-Tau e p-Tau181 e uma diminuição significativa da razão Aβ42/40 no grupo de DA relativamente aos doentes com DFT e aos CN. Os valores de NfL estavam também significativamente aumentados na DA em relação aos CN, mas diminuídos em relação à DFT. Não observámos diferenças na razão p-Tau181/t-Tau entre DA e CN, mas observámos uma diminuição significativa nos doentes com DFT. No diagnóstico diferencial entre DA e DFT, observámos uma boa capacidade discriminativa dos marcadores avaliados, com superioridade da p-Tau181 relativamente a t-Tau. Na discriminação entre DA e CN, observámos uma excelente acuidade diagnóstica para a p-Tau181, t-Tau e NfL, sem diferenças significativas entre si. Não encontrámos qualquer associação entre a razão p-Tau181/t-Tau e as diferenças na pontuação de MMSE na avaliação inicial e de seguimento, nem com a taxa de progressão do declínio cognitivo nos doentes com DA.Discussão: A p-Tau181 revelou uma ligeira superioridade relativamente aos marcadores de neurodegeneração no diagnóstico diferencial entre DA e DFT. Relativamente à razão p-Tau181/t-Tau, esta não revelou ser preditora de taxa de progressão de doença, quando aplicada a DA, necessitando de estudos adicionais que corroborem a presente evidência científica associada a outras patologias neurodegenerativas e a transponham para o contexto da DA.