Assessment of the impact of dopamine agonist therapy on impulsivity in prolactinoma patients – a systematic review and meta-analysis

Abstract

Contextualização – A terapêutica de primeira linha recomendada no tratamento de prolactinomas, adenomas secretores de prolactina, são os agonistas da dopamina (DAs). Os DAs são também frequentemente utilizados no tratamento de outras doenças, tais como a Doença de Parkinson e a Síndrome de Pernas Inquietas. Nestas patologias, as perturbações do controlo dos impulsos (ICDs) são efeitos adversos bem documentados da terapêutica com DAs. Contudo, ainda não há evidência robusta desta associação no tratamento de prolactinomas.Objetivo – Avaliar objetivamente a associação entre o tratamento de prolactinomas com DAs e o desenvolvimento de ICDs ou outros comportamentos indicadores de impulsividade, através da realização de uma revisão sistemática da literatura existente. Também pretendemos estimar a média agrupada ponderada da proporção de doentes com prolactinoma que desenvolveram ICDs após terapêutica dopaminérgica. Métodos – Fizemos uma pesquisa sistemática das bases de dados eletrónicas PubMed, Web of Science, Science Direct, Embase e Cochrane Library, desde a sua incepção até abril de 2022, bem como uma segunda pesquisa da PubMed em fevereiro de 2023. Incluímos artigos de intervenção e observacionais escritos em inglês. Os artigos elegíveis tinham de estudar doentes com prolactinoma tratados com DAs e avaliar a impulsividade. O resultado primário da nossa revisão é a proporção de pacientes com prolactinoma que desenvolveram sintomas de impulsividade após terapêutica com DAs. Realizámos uma síntese qualitativa dos artigos incluídos, assim como uma meta-análise de proporções (com o modelo de efeitos aleatórios). O risco de viés foi avaliado com a ferramenta de avaliação crítica do Joanna Briggs Institute.Resultados – A pesquisa com palavras-chave resultou num total de 381 artigos, dos quais 10 foram incluídos na revisão sistemática e na meta-análise (n=8). Nove eram estudos de coorte transversal e um de coorte prospetivo. Dos 954 doentes que integraram estes estudos, 786 (82.4%) foram diagnosticados com prolactinoma e estiveram, em algum ponto no decurso da doença, sob tratamento com DAs. A meta-análise revelou uma prevalência ponderada global de ICDs em doentes com prolactinoma tratados com DAs entre 19,1% e 25,8%. O subtipo de ICD mais comummente reportado foi a hipersexualidade, com uma prevalência ponderada entre os 8% e os 10%. Limitações – A heterogeneidade entre estudos no que diz respeito ao seu desenho e ao protocolo de avaliação de ICDs pode ter afetado as estimativas. Adicionalmente, o reduzido número de estudos incluído impossibilitou a análise de variáveis confundentes.Conclusões – A nossa revisão sistemática e meta-análise demonstra que os doentes com prolactinoma tratados com DAs apresentam um risco elevado de desenvolverem ICDs ou qualquer outro comportamento representativo de impulsividade. Doentes jovens, do sexo masculino e com história de depressão parecem ter um risco superior e devem, deste modo, ser mais cuidadosamente vigiados. Os protocolos para o tratamento de prolactinomas devem ser atualizados, de forma a não só alertarem para este risco, mas também implementarem medidas preventivas, tais como consultas de seguimento para a avaliação de comportamentos de impulsividade, que permitam detetar precocemente ICDs e evitar as suas potenciais consequências socioeconómicas e para a saúde. Número de registo – Prospero, CRD42022335336.

Background – The recommended first-line therapy of prolactinoma, a benign prolactin-secreting adenoma, are dopamine agonists (DAs). DAs are also frequently used in the treatment of several diseases, such as Parkinson’s Disease and Restless Leg Syndrome. In these, Impulse Control Disorders (ICDs) are well documented side-effects that have been associated with DA therapy. However, in prolactinoma, robust evidence of this association is still lacking.Objective – To objectively assess the putative link between the use of DAs in the treatment of prolactinomas and the development of ICDs or impulsive behaviours by conducting a systematic review of the existing literature. We also aim to estimate a pooled weighted proportion of prolactinoma patients who developed an ICD after starting dopaminergic therapy.Methods – We systematically searched PubMed, Web of Science, Science Direct, Embase and Cochrane Library from inception until April 2022, and reassessed PubMed in February 2023. We included interventional and observational reports written in English. Eligible articles had to study patients with prolactinoma who were prescribed with DA therapy and that evaluated any form of impulsivity behaviour. Our main outcome was the proportion of prolactinoma patients who developed impulsivity symptoms after DA therapy. A qualitative synthesis on the included studies was performed as well as a random-effects proportion meta-analysis. Risk of bias was assessed using the Joanna Briggs Institute critical appraisal tool. Results – The keyword search yielded a total of 381 entries of which 10 studies were included for systematic review and meta-analysis (n=8). Nine were cross-sectional studies and one was a prospective cohort study. From the 954 patients enrolling these studies, 786 (82.4%) were diagnosed with prolactinoma and were under treatment with DAs at some point in the course of their disease. The meta-analysis showed an overall weighted prevalence of ICDs in prolactinoma patients under DA therapy from 19.1% to 25.8%. The most common ICD subtype reported was hypersexuality with a pooled prevalence ranging from 8% to 10%.Limitations – The heterogeneity between-studies regarding the study design and the ICD assessment protocol may have affected the estimates, and the small number of studies prevented an analysis of confounding variables.Conclusions – Our systematic review and meta-analysis shows that prolactinoma patients being treated with dopamine agonists are at higher risk of developing ICDs or other manifestations of impulsive behaviour. Young patients, of male gender and with history of depression seem to be particularly at risk, and should, for this reason, be more closely followed. Guidelines on the treatment of prolactinomas should be updated to raise public awareness for this effect and recommend proactive measures, such as follow-up visits evaluating impulsive behaviour to detect putative ICDs early and avoid their potential socio-economic and health consequences.Registration number – Prospero, CRD42022335336.