"Influence of Drug Solubility on Intra-Subject Variability of Pharmacokinetic Parameters in Crossover Studies in Healthy Subjects."

Abstract

A farmacocinética é um determinante crucial da exposição do indivíduo ao medicamento e, portanto, da eficácia e segurança do medicamento. Desta forma, os estudos farmacocinéticos são uma parte importante do desenvolvimento da maioria dos medicamentos.Nos estudos clínicos com parâmetros farmacocinéticos, devem ser tidas em conta as variabilidades inter-indivíduos e intra-indivíduos (ISCV).A adoção de um desenho cruzado evita o efeito da variabilidade interindividual no resultado do estudo. No entanto, ainda existe uma fonte de variabilidade que precisa ser considerada: a variabilidade intra-sujeito interocasional. Para minimizar a interocasião intra-individuo, as unidades de farmacologia clínica costumam padronizar todos os fatores ambientais entre os diferentes períodos de estudo. No entanto, apesar de todos os esforços, uma proporção significativa de estudos falha ou leva a resultados inconclusivos devido à falta de poder estatístico causada por uma variabilidade intra-indivíduo inesperadamente alta. Portanto, a previsão da possível extensão da variabilidade intra- indivíduo é altamente importante na concepção da escala apropriada de estudos farmacocinéticos humanos, como estudos de bioequivalência.Entre os diversos fatores que provocam uma alta variabilidade na absorção oral de fármacos, estão os desvios nas condições fisiológicas do trato gastrointestinal (TGI) de voluntários afetando a dissolução e permeação de fármacos até mesmo no mesmo indivíduo (intra-indivíduo). Por exemplo, a secreção de ácidos biliares no intestino delgado promove a dissolução de drogas pouco solúveis para aumentar a biodisponibilidade. Por outro lado, foi relatado que a ingestão frequente de alimentos reduz a absorção oral de drogas da classe III da BCS. Esses fatos indicam que a baixa solubilidade e a baixa permeabilidade dos fármacos podem causar não apenas a absorção oral incompleta, mas também representar uma fonte de alta variabilidade.Outra fonte de variabilidade refletida nos parâmetros farmacocinéticos provém de desvios da atividade metabólica devido à mudança na depuração corporal total das drogas. Uma das razões para a variabilidade intra-indivíduo é a solubilidade in vivo do fármaco no trato gastrointestinal (GIT).Yamashita e Tachiki investigaram fatores de risco para incorrer em bioinequivalência em estudos de BE usando parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e descobriram que, no que diz respeito a drogas BCS classe I e classe III, não há risco quando o valor da razão AUC/Dose for superior a 18x 10^-6 h/mL. No entanto, quando a razão é inferior a esse valor de corte, uma alta variabilidade é mostrada através dos perfis farmacocinéticos e parâmetros derivados (Cmax e AUC). Para BCS classes II e IV, nenhuma relação clara entre o racio AUC/Dose e ISCV foi obtida, mostrando que não apenas fatores relacionados a APIs, mas também aqueles relacionados a formulações orais podem contribuir para variações nos perfis farmacocinéticos de drogas pouco solúveis em água, uma vez que a absorção oral de tais drogas é governada pelo perfil de dissolução in vivo da formulação.Neste projeto pretende-se investigar uma possível relação entre a solubilidade de fármacos e o ISCV% descrito na literatura, obtido em estudos de bioequivalência realizados com os respectivos fármacos.

Pharmacokinetics are a crucial determinant of subject’s drug exposure, and therefore of drug’s efficacy and safety. Therefore, pharmacokinetic studies are an important part of the development of most medicines.In designing clinical studies with pharmacokinetic endpoints, both inter-subject and intra-subject (ISCV) variabilities should be taken into account.The adoption of a crossover design avoids the effect of interindividual variability on the study outcome. However, there remains a variability source that needs to be considered: inter-occasion intra-subject variability. To minimize inter-occasion intra-subject, clinical pharmacology units use to standardize all environmental factors among the different study periods. However, despite all efforts made, a significant proportion of studies fails or led to inconclusive results due to lack of statistical power caused by unexpectedly high intrasubject variability. Therefore, prediction of the possible extent of intra-subject variability is highly important in designing the appropriate scale of human pharmacokinetic studies, as bioequivalence studies.Among the several factors causing high variability in oral drug absorption, are deviations in physiological conditions in the gastrointestinal tract (GIT) of volunteers affecting dissolution and permeation of drugs even in the same individual (intra-subject). For example, bile acid secretion into the small intestine promotes de dissolution of poorly soluble drugs to enhance the bioavailability. On the other hand, it was reported that the food intake often reduced the oral absorption of BCS class III drugs. These facts indicate that low solubility and low permeability of drugs may cause not only the incomplete oral absorption but also may represent a source of high variability.Another source of variability reflected in the pharmacokinetic parameters comes from deviations of the metabolic activity due to the change in total body clearance of drugs. One of the reasons for intrasubject variability is the in vivo drug solubility within the gastrointestinal tract (GIT).Yamashita and Tachiki have investigated risk factors to incur the bioinequivalence in BE studies using physicochemical and pharmacokinetic parameters of active pharmaceutical ingredients (APIs) and found that, as far as BCS class I and class III drugs are concerned, there is no risk when the value of AUC/Dose ratio is greater than 18x10^-6 h/mL. However, when the ratio is less than this cut-off value, a high variability is shown through the pharmacokinetic profiles and derived parameters (Cmax and AUC). For BCS class II and IV, no clear relationship between AUC/Dose ratio and ISCV was obtained showing that not only factors relating to APIs but those relating to oral formulations may contribute to variations in pharmacokinetic profiles of poorly water-soluble drugs, since the oral absorption of such drugs is governed by the in vivo dissolution profile from the formulation.In this project it is intended to investigate a potential relationship between drug’s solubility and described ISCV% obtained from the literature for bioequivalence studies performed with the respective drugs.