Interactions of Amyloid-beta with Lipid Bilayers: A Molecular Dynamics Study

Abstract

Dementia ranks as the seventh leading cause of death according to the World Health Organization [WHO, The top 10 causes of death, 9 December 2020], Alzheimer's Disease (AD) being the main cause of it. Despite extensive research on AD over the decades, significant questions remain open. The exact causes of the disease and the pathogenic mechanisms that evolve from its inception to advanced stages are still unknown. A hallmark of AD is the formation of amyloid plaques in the patient's brain, primarily composed of amyloid-beta (Ab) peptides. Yet, the mechanism of aggregation remains elusive. Some studies propose that the formation of conformations containing b-hairpins may be a crucial step towards aggregation. Recent research has shifted the scientific community's focus to the interaction of Ab peptides with cell membranes. Y. Luybchenko [J. Phys. Chem. B 2023, 127, 9: 1880–1889] has postulated that membranes might act as catalysts for aggregation, a hypothesis substantiated by both experimental and computational studies. Molecular dynamics (MD) is a powerful simulation technique that provides atomic-level insights into various biochemical processes. In this study, MD simulations were used to delve into the intricacies of the interaction between Ab peptides and bilipid membranes. The goal here was to investigate whether the distinct compositions of the white and gray matter in the human brain influence the peptide's behavior differently. A 5 ms simulation explored the interaction of an Ab peptide with various membrane models, aiming at mimicking the composition of the white and gray matter. The membranes were formulated with POPC and POPS phospholipids, and cholesterol molecules. The asymmetry between leaflets was also considered, resulting in 4 different membrane models, one symmetrical and one asymmetrical, for each of the white and the gray matter compositions. Analysis revealed that the gray matter might be more pivotal for beta-strand formation, leading subsequently to b-hairpin formation. A previously unreported event emerged from this study: the peptide, initially far from the membrane, tends to end up inserted into it. This may reveal new insights on how Ab interacts with the membrane. Different residues in the peptide chain were identified as important for interaction, among them CYS(1), PHE(5), GLU(22). These residues have been previously identified as critical for peptide aggregation. Particular emphasis should be placed on glutamic acid at position 22. This residue, centrally located within the peptide in a region known to afford flexibility, exhibited the highest degree of interaction with the membrane models. It is postulated that GLU(22) may serve as an anchoring point, allowing the peptide to bend centrally and subsequently form hairpins. This hypothesis adds further detail to the models for aggregation proposed by Y. Lyubchenko et al. [Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3): 1129].

A demência é classificada como a sétima maior causa de morte de acordo com a Organização Mundial da Saúde [WHO, The top 10 causes of death, 9 de Dezembro de 2020]. A Doença de Alzheimer (AD) é a sua causa principal. Apesar da extensa pesquisa sobre a AD ao longo de décadas, permanecem em aberto questões significativas. Não se conhecem as causas exatas da doença nem os mecanismos patogénicos que progridem desde seu início até seus estágios mais avançados.O marcador da AD é a formação de placas amiloides no cérebro do paciente, compostas principalmente por péptidos beta-amiloide (Ab). No entanto, o mecanismo de agregação permanece desconhecido. Alguns estudos propõem que a formação de conformações contendo b-hairpins podem ser um passo crucial para a agregação. A investigação recente mudou o foco da comunidade científica para a interação dos péptidos Ab com as membranas celulares. Y. Luybchenko [J. Phys. Chem. B 2023, 127, 9: 1880–1889] postulou que as membranas podem atuar como catalisadores da agregação, hipótese substanciada por estudos experimentais e computacionais.A dinâmica molecular (MD) é uma poderosa técnica de simulação que proporciona uma compreensão de vários processos bioquímicos com detalhe atomístico. Neste estudo, foram realizadas simulações de MD para perceber a origem da interação entre os péptidos Ab e a membrana bilipídica. O objetivo aqui foi investigar se as composições distintas da matéria branca e cinzenta no cérebro humano influenciam diferentemente o comportamento do péptideo. A simulação de um tempo físico de 5 ms foi a via usada para estudar a interação de um peptídeo Ab com vários modelos de membrana. Os modelos considerados mimetizam a composição das massas branca e cinzenta. As membranas foram formuladas com fosfolípidos POPC, POPS e moléculas de colesterol. A assimetria das bicamadas lipídicas foi também modelada, resultando em 4 modelos de membrana diferentes, um simétrico e outro assimétrico para cada composição de substância branca e cinzenta.A análise revelou que a substância cinzenta parece ser crucial na formação da cadeia b, levando subsequentemente à formação de b-hairpins. Este estudo revelou um fenómeno não relatado anteriormente: o péptido, inicialmente afastado da membrana, tende a acabar nela inserido. Trata-se de um dado novo sobre a forma como Ab interage com a membrana. Ao longo da cadeia do péptido foram identificados diferentes resíduos determinantes na interação, entre eles CYS(1), PHE(5), GLU(22). Estes já haviam sido identificados como elementos fundamentais na agregação de péptidos. Importa enfatizar o ácido glutâmico, na posição 22. Este resíduo, localizado num segmento central do péptido, numa região conhecida por lhe conferir flexibilidade, destacou-se na interação com os modelos das membranas. Este dado leva a postular que o GLU(22) pode servir como ponto de ancoragem, permitindo que o péptido se dobre centralmente e, posteriormente, forme hairpins. Esta hipótese acrescenta pormenores relevantes aos modelos de agregação propostos por Y. Lyubchenko et al. [Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(3): 1129].