A big data approach to understand mutagenesis effect on the GPCR Subfamily A17

Abstract

Os recetores acoplados à proteína G (GPCRs) mediam várias vias de sinalização por meio de um mecanismo geral, que envolve sua ativação, suportando uma cadeia de eventos que, consequentemente, levam à libertação de moléculas responsáveis pela ação citoplasmática e outras regulações. Devido a essas funções fisiológicas e ao papel patológico dos GPCRs, estes são um importante alvo para a descoberta de fármacos. Além disso, os GPCRs sofrem variações genéticas que podem alterar severamente as suas funções. Apesar da importância clínica dos GPCRs, existem poucos estudos sobre a relação genótipo-fenótipo para GPCRs. MUG (Mutations Understanding GPCRs) é uma base de dados abrangente e detalhada e foi construída para ilustrar as principais mutações relatadas e seus efeitos nos recetores da subfamília GPCR A17 (recetores de dopamina, serotonina, adrenérgicos e trace amine). Neste trabalho fornecemos uma análise do tipo de mutações que ocorrem em geral e nas diferentes famílias da subfamília A17, bem como os efeitos que elas têm na funcionalidade do recetor e sua localização específica dentro do recetor. Os resíduos foram posteriormente analisados considerando a distribuição etária. Os resultados revelam um número considerável de mutações em resíduos conservados e, especialmente, em hélices transmembranares. O local de ligação do ligante natural e os microdomínios ativadores são as regiões que apresentam maior número de resíduos mutados, o que pode levar à interrupção da função do recetor. Os resíduos mutam maioritariamente para resíduos hidrofóbicos. Além disso, foi observada uma distribuição heterogénea de mutações nas diferentes faixas etárias, sugerindo que o número de mutações não se encontra diretamente correlacionado com a idade. Esperamos que esta base de dados interativa ajude a explorar mutações, sua influência e seus efeitos a nível da família e específicos de cada recetor, constituindo o primeiro passo na elucidação das interações estruturais e moleculares a nível atómico.

G protein-coupled receptors (GPCRs) mediate several signalling pathways through a general mechanism that involves their activation, upholding a chain of events that lead to the release of molecules responsible for cytoplasmic action and further regulations. Due to these physiological functions and GPCRs’ pathological role, GPCRs are an important target for drug discovery. Furthermore, GPCRs undergo genetic variations that can severely altered their functions. Despite the clinical importance of GPCRs, there are few studies about genotype-phenotype relationship for GPCRs. MUG (Mutations Understanding GPCRs) is a comprehensive and detailed database and was constructed to illustrate key reported mutations and their effect on receptors of the GPCR subfamily A17 (dopamine, serotonin, adrenergic and trace amine receptors). Here, we provide an analysis of the type of mutations occurring overall and in the different families of the subfamily A17, as well the effects they have on receptor functionality, and their localization within the receptor. The residues were further analysed considering age distribution. The results reveal a considerable number of mutations in conserved residues and specially in transmembrane helices. Mutated residues were enriched at the ligand binding pocket and microdomains, which may lead to disruption of the receptor function. Residues mostly mutate to hydrophobic residues. In addition, heterogeneous distribution of mutations in the different age groups was observed, suggesting that the number of mutations is not directly correlated with age. We expect that this interactive database helps to explore mutations, their influence, and their effects familywise and receptor specific, constituting the first step in elucidating the structural and molecular interactions at the atomic level.