Re-Wiring of interneuron engrams in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's Disease after enriched environment

Abstract

A doença de Alzheimer é caracterizada por problemas na aquisição e recuperação de memórias, que são associados à disfunção do hipocampo. Estudos anteriores sugeriram que a codificação de memórias induz a reorganização dos interneurónios no hipocampo de ratos do tipo selvagem, mas as dinamicas específicas e as alterações sinápticas nos interneurónios durante a formação de memórias na doença de Alzheimer ainda não estão bem esclarecidas. Neste estudo, investigamos o engrama inibitório nas três principais regiões do hipocampo (DG, CA3 e CA1) de ratinhos APP/PS1, um modelo bem estabelecido da doença de Alzheimer, e comparando-os ratinhos controlo da mesma idade. Para identificar os neurónios ativados e/ou passando por plasticidade durante a codificação, utilizamos o gene imediato precoce FOS como marcador após a exposição ao enriquecimento ambiental. Como grupo controlo utilizamos animais que permaneceram nas gaiolas tradicionais. Uma análise imuno-histoquímica, combinada com microscopia confocal de alta resolução, foi utilizada para caracterizar e quantificar os interneurónios to tipo PV e SOM que expressaram FOS em resposta ao enriquecimento ambiental, tanto em ratinhos do tipo selvagem quanto em ratinhos APP/PS1. Observamos que os interneurónios SOM+ e PV+ fazem parte das células do engrama em todas as condições. No entanto, o número de células do engrama e a proporção sofrem alterações diferenciais nas diferentes condições ambientais e genótipos. Em suma, este estudo tem como objetivo melhorar nossa compreensão dos processos dinâmicos de plasticidade dos interneurónios no hipocampo do modelo APP/PS1 da doença de Alzheimer,após a exposição ao enriquecimento ambiental. Ao investigar as alterações nos circuitos neurais relacionados com a aquisição de memórias, o nosso trabalho pode podem fornecer informações valiosos sobre possíveis alvos terapêuticos para os déficits de memória na doença de Alzheimer.

Alzheimer's disease is characterized by impairments in memory acquisition and recall, which are thought to be associated with hippocampal dysfunction. Previous studies have suggested that memory encoding induces rewiring of hippocampal interneurons in wild-type mice, but the specific dynamics and synaptic changes in interneurons during memory formation in Alzheimer's disease remain unclear. In this study, we investigate the inhibitory engram in three main hippocampal regions (DG, CA3, and CA1) of the APP/PS1 mouse model, a well-established model of Alzheimer's disease, and compare them to their age-matched control littermates. To identify neurons that are activated and/or undergoing plasticity during encoding, we utilized the immediate early gene FOS as a marker following exposure to environmental enrichment in comparison to standard housing conditions. Immunohistochemical analysis, coupled with high-resolution confocal microscopy, was employed to characterize FOS+ PV and SOM interneurons in response to environmental enrichment, in both wild-type mice and APP/PS1 mice. We find that the SOM+ and PV+ interneurons are in all conditions part of the engram cells. However, the number of engram cells and the ratio undergoes differential changes in the different housing conditions and genotypes. Overall, this study aims to enhance our understanding of the dynamic processes of interneuron plasticity in the hippocampus of the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease following exposure to environmental enrichment. By shedding light on the alterations in memory-related neural circuits, our findings may provide valuable insights into potential therapeutic targets for memory deficits in Alzheimer's disease.