Synthesis of new BODIPYs for photodynamic therapy

Abstract

Moléculas de boro-dipirrometeno são um importante grupo de compostos estudados para aplicação em diversas áreas, como na medicina, na química e, por vezes, na física.Estas moléculas são conhecidas por terem pequenos desvios de Stokes, bandas de absorção e bandas de emissão fortes, elevada fluorescência, rendimentos quânticos e foto-estabilidade, o que os torna interessantes para terapia fotodinâmica, imagiologia celular, transporte de fármacos, mas também como materiais fotovoltaicos orgânicos. Este trabalho teve como objetivo sintetizar e caracterizar novos BODIPYs aromáticos e alifáticos e, posteriormente, avaliar sua atividade biológica em estudos in vitro, para o uso posterior em terapia fotodinâmica. A síntese de BODIPYs envolve a condensação de um alfa-livre pirrole e aldeídos na presença de um ácido, formando um intermediário, o dipirrometano que é oxidado a dipirrometeno. Em seguida, o dipirrometeno é complexado com trifluoreto de boro na presença de uma base. A troca de solvente, de diclorometano para tetrahidrofurano torna o procedimento quimicamente mais verde leva a melhores rendimentos. O estudo da possibilidade de realizar a foto-oxidação do dipirometano ao invés da usual oxidação química com DDQ, também foi estudada. Todos os BODIPYs sintetizados foram caracterizados por RMN, espectroscopia de absorção e emissão e espectrometria de massa. O dímero BODIPY e o Meso-Fenil-BODIPY foram estudados como potenciais fotossensibilizadores em PDT em duas linhagens celulares do cancro do pulmão, H1299 e A549. A citotoxicidade e a fototoxicidade usando o ensaio MTT foram avaliadas por 24 e 48h. O dímero BODIPY não apresentou citotoxicidade ou fototoxicidade para todas as condições, no entanto, o Meso-Fenil-BODIPY mostrou-se citotóxico para concentrações mais altas e mostrou fototoxicidade para a linha celular A549. Em resumo, o estudo atual forneceu bons resultados sobre a síntese de BODIPY com avanços consideráveis em termos de otimização de processo, com resultados comprovados de testes de laboratório primários em células do cancro do pulmão. Com base nos resultados, o dímero pode ser um bom candidato para diagnóstico, uma vez que não é tóxico e o Meso-Fenil BODIPY é um candidato para PDT.

Boron-dipyrromethene (BODIPYs) are an important group of compounds studied for application in various areas, in particular medicine, chemistry, and sometimes in physics. These molecules are known to have small stokes Shift, narrow absorption bands, sharp emission bands, high fluorescence, quantum yields, and excellent chemical and photostability, which make them interesting to photodynamic therapy, cellular imaging, and drug delivery but also as organic photovoltaic materials. This work aimed to synthesize and characterize new aromatic and aliphatic BODIPYs and, posteriorly, evaluate their biological activity in in vitro studies, for photodynamic therapy. The synthesis of BODIPYs involved the condensation of an alpha-free pyrrole and aldehydes in the presence of an acid, forming a dipyrromethane intermediate which was oxidized to the corresponding dipyromethene. After, dipyrromethene was complexed with boron trifluoride in the presence of a base. The change of solvent, from dichloromethane to tetrahydrofuran, in the procedure was also studied and giving better yields. The study of the possibility of conducting photo-oxidation of the dipyrromethane instead of using the usual chemical oxidation with DDQ, was also studied.All BODIPYs synthesized were characterized by NMR, absorption and emission spectroscopy, and mass spectrometry. BODIPY dimer and Meso-phenyl BODIPY were studied as potential photosensitizers in PDT in two lung cancer cell lines, H1299 and A549. Cytotoxicity and phototoxicity using MTT assay were evaluated for 24 and 48h. BODIPY dimer did not show cytotoxicity or phototoxicity for all conditions. However, Meso-Phenyl BODIPY showed cytotoxic for higher concentrations and phototoxicity for A549 cell line. In summary, the current study provided insights into the synthesis of BODIPY with considerable advances in terms of process optimization, with supported results of primary laboratory trial tests on lung cancer cells. Based on the results, BODIPY dimer can be a good candidate for diagnosis, once it is not toxic and BODIPY Meso-Phenyl a candidate for PDT.