Mother-offspring relationship in autism spectrum disorder: influence on development and behavior

Abstract

O transtorno do espetro do autismo (TAE) é uma condição do neurodesenvolvimento que afeta 1 em cada 59 crianças. Esta patologia caracteriza-se por défices na comunicação e interação social, e por comportamentos repetitivos e restritivos. Adolescentes e adultos com TAE enfrentam geralmente desafios em vários aspetos das suas vidas, desde educação e emprego, até à criação de relações sociais. A etiologia do TAE envolve fatores genéticos, epigenéticos e ambientais, que se relacionam de uma forma complexa e heterogénea. No entanto, alguns aspetos permanecem por compreender, nomeadamente, a influência da mãe no desenvolvimento da descendência, e como as suas relações interpessoais poderão modular tanto o comportamento da descendência como o instinto maternal.Neste trabalho, realizámos um estudo longitudinal, utilizando o murganho com complexo de esclerose tuberosa tipo 2 (Tsc2+/-), um modelo animal estabelecido para o estudo do TAE. Formámos quatro grupos experimentais distintos: mães wild type (WT, estirpe selvagem) com ninhadas WT, mães WT com ninhadas Tsc2+/-, mães Tsc2+/- com ninhadas WT, e mães Tsc2+/- com ninhadas Tsc2+/-. Foi realizada uma bateria de testes ao longo das idades neonatal e juvenil da descendência para avaliar o seu desenvolvimento e comportamento. Ainda, o instinto maternal das mães foi avaliado, com o objetivo de compreender a sua influência no desenvolvimento da descendência. Finalmente, os níveis de serotonina e oxitocina no plasma foram medidos, para compreender como é que os seus sistemas moleculares poderão estar relacionados com os comportamentos observados.Nos grupos experimentais onde mãe e ninhada partilhavam o mesmo genótipo, a descendência apresentou um desenvolvimento motor e vestibular mais rápido. Curiosamente, as mães pertencentes a estes grupos experimentais apresentaram níveis mais reduzidos de cuidados maternais, o que sugere que o instinto maternal foi menos eficiente em resposta ao estado mais desenvolvido da ninhada. Assim, poderemos sugerir que o cuidado maternal é ditado pelas necessidades da própria ninhada.De notar que, ainda que os grupos experimentais com genótipos partilhados tenham mostrado níveis semelhantes de desenvolvimento motor e vestibular, as suas capacidades sociais eram opostas, tendo assim permanecido até à adolescência. De facto, apenas o grupo mãe Tsc2+/- - ninhada Tsc2+/- mostrou uma tendência para ser mais social, apresentando melhor capacidade comunicativa. Estes resultados sugerem assim que apesar de os níveis de cuidados maternais serem semelhantes entre os grupos WT x WT e mutante x mutante, as suas relações mãe-ninhada poderão ser distintas, afetando de forma contrastante o desenvolvimento das suas capacidades sociais.Além disso, o genótipo maternal Tsc2+/- levou a um aumento em comportamentos repetitivos, com maior impacte na descendência feminina, o que está de acordo com resultados obtidos previamente no nosso grupo. No que concerne à capacidade cognitiva, não conseguimos concluir em relação à influência do genótipo maternal na memória a curto prazo da descendência.Finalmente, descendência mutante com mães mutantes mostraram um decréscimo nos níveis plasmáticos de serotonina. No entanto, são necessários estudos mais pormenorizados sobre os níveis no sangue e no cérebro de serotonina e oxitocina, ao longo da vida das mães e da descendência, para ser possível concluir sobre a influência destas vias moleculares no desenvolvimento e comportamento.Em suma, este trabalho dá-nos uma visão importante das dinâmicas complexas que envolvem a relação mãe-descendência, e do seu impacto no desenvolvimento e comportamento da descendência.

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition affecting 1 in every 59 children, characterized by impairments in social communication and interaction and by restricted, repetitive behaviors. Adolescents and adults with ASD usually face challenges in multiple aspects of their lives, from education and employment to social relationships. Genetic, epigenetic and environmental factors have been implicated in ASD, creating a complex, heterogenous picture on the etiology of the disorder. However, some aspects remain to be understood, namely, the maternal influence on the development of the offspring, and how their interpersonal relationships may modulate both offspring’s behavioral outcomes and maternal instinct.In this work, we performed a longitudinal study using tuberous sclerosis complex 2 (Tsc2+/-) mice, an established animal model of ASD, and formed four distinct experimental groups: WT (wild-type) mothers with WT litters, WT mothers with Tsc2+/- litters, Tsc2+/- mothers with WT litters and Tsc2+/- with Tsc2+/- litters. A battery of developmental milestones and behavioral tests were performed in each litter across the offspring’s neonatal and juvenile age. Additionally, maternal instincts of the dams were assessed as well, to understand their link with the offspring’s development. Finally, plasma and brain serotonin and oxytocin levels were measured, to understand how their molecular systems may be related to the observed behavioral outcomes.We found that in experimental groups where genotypes were shared between dam and pups, there was an earlier motor and vestibular development in the offspring. Curiously, the mothers belonging to these groups also displayed lower scores in maternal care measures, suggesting that maternal instinct was less effective as a response to the more developed state of the litter. This finding suggests that maternal care is dictated by the litter’s own needs.Importantly, we found that although same-genotype experimental groups showed similar profiles of motor and vestibular development, their social skills were strikingly opposite and long-lasting until adolescence. Indeed, only the Tsc2+/- x Tsc2+/- group showed a tendency for a more social and pro-social behavior, and displayed higher communicative scores. This suggests that even though maternal care levels were similar between WT x WT and Tsc2+/- x Tsc2+/- groups, their mother-pup relationship might have been contrasting, thus affecting the development of their social skills in a different way.Moreover, we found that a Tsc2+/- maternal genotype leads to an increase in repetitive behaviors, with a specific impact on female offspring, which is in accordance to previous results obtained in our lab. Regarding cognitive ability, we could not conclude on the influence of maternal genotype on short-term memory.Finally, we found that Tsc2+/- pups with Tsc2+/- mothers had a decrease in plasma serotonin levels. However, further, more detailed studies on blood and brain serotonin and oxytocin levels over the course of the mother’s and offspring’s lives should be performed to conclude on the influence of these molecular pathways on development and behavior.Overall, this work provides important insight on the complex dynamics surrounding early mother-offspring relationship, and how this has a striking impact on early development and later behavioral outcomes of the offspring.