Relatório de Estágio e Monografia intitulada"A Modulação dos Recetores NMDA Pancreáticos no Tratamento da Diabetes Mellitus Tipo 2"

Abstract

Diabetes is a public health problem, with high costs for both the health system and the patient. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is the most common type of diabetes, accounting for more than 90% of all cases. This disease can be prevented through lifestyle changes, implementing a balanced diet and regular exercise. Despite this, its incidence has been increasing, largely due to sedentary lifestyle and obesity that characterize today's society. Currently available antidiabetic drugs have some limitations, with their adverse effects compromising adherence to therapy. Furthermore, most of these drugs do not protect pancreatic β-cells in the long term nor prevent disease progression. For this reason, new pharmacological targets and new drugs are needed to promote better glycaemic control and protect β-cells from cell death. Glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors have been studied as possible therapeutic targets in T2DM since neurons and pancreatic islets share characteristics in common and several pancreatic β-cell lines and pancreatic islets express these receptors. Growing evidence indicates that pancreatic NMDA receptors may have a role in regulating insulin secretion, although results are controversial. Several studies have shown that pancreatic NMDA receptors can decrease glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), suggesting that antagonism of these receptors may be useful in T2DM treatment. However, a group of researchers recently found that co-agonism of pancreatic NMDA receptors with D-serine increases GSIS. The aim of this review is to highlight the current understanding of the effect of pancreatic NMDA receptors on β-cell function and its association with the pathogenesis of T2DM, as well as to demonstrate the therapeutic potential of NMDA receptors modulation in T2DM.

A diabetes constitui um problema de saúde pública, tendo custos elevados tanto para o sistema de saúde, como para o doente. A diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) representa a forma mais comum de diabetes, correspondendo a mais de 90% de todos os casos. Esta doença pode ser prevenida através de mudanças no estilo de vida, implementando uma dieta equilibrada e exercício físico regular. Apesar disso, a sua incidência tem vindo a aumentar, em grande parte devido ao sedentarismo e à obesidade que caraterizam a sociedade atual. Os fármacos antidiabéticos atualmente disponíveis apresentam algumas limitações, com os seus efeitos adversos a comprometer a adesão à terapêutica. Além disso, a maioria destes fármacos não protege as células β pancreáticas a longo prazo nem consegue impedir a progressão da doença. Por essa razão, são necessários novos alvos farmacológicos e novos fármacos que promovam um melhor controlo glicémico e protejam as células β da morte celular. Os recetores N-metil-D-aspartato (NMDA) do glutamato têm vindo a ser estudados como possíveis alvos terapêuticos na DMT2, uma vez que os neurónios e os ilhéus pancreáticos partilham caraterísticas em comum e várias linhas celulares β pancreáticas e ilhéus pancreáticos expressam estes recetores. Evidência crescente indica que os recetores NMDA pancreáticos podem ter um papel na regulação da secreção da insulina, embora os resultados sejam controversos. Vários estudos defendem que os recetores NMDA pancreáticos podem diminuir a secreção de insulina estimulada pela glicose (glucose-stimulated insulin secretion, GSIS), sugerindo que o antagonismo destes recetores poderá ser útil no tratamento da DMT2. Todavia, um grupo de investigadores verificou recentemente que o co-agonismo dos recetores NMDA pancreáticos com D-serina aumenta a GSIS. Neste sentido, o objetivo da presente revisão monográfica consiste em destacar a compreensão atual sobre o efeito dos recetores NMDA pancreáticos na função das células β e a sua associação com a patogénese da DMT2, bem como analisar o potencial terapêutico da modulação dos recetores NMDA na DMT2.