Internship Reports and Monograph Entitled" ACCELERATED DRUG RELEASE STUDIES IN LONG ACTING INJECTABLES"

Abstract

O aumento da eficácia dos medicamentos tem sido um grande desafio e nas últimas décadas tem sido obtido através do uso de injectáveis de longa duração (LAIs).Devido ao longo tempo de ação dos LAIs, os ensaios in vitro em tempo real destas formulações são uma árdua e extensa tarefa, que quando aplicada no controlo de lotes, podem diminuir a relação custo/benefício no desenvolvimento dos medicamentos.Dado que para ensaios de libertação in vitro acelerados de sistemas de libertação prolongada parenterais não há métodos standard nem compendiais, é necessário desenvolver um método que seja apropriado para o fármaco. O objetivo desta revisão é analisar os ensaios de libertação in vitro acelerados efectuados em LAIs e fazer uma análise crítica aos diferentes parâmetros usados nesses testes, como por exemplo, equipamento, temperatura, meio de libertação, pH, agitação, bem como as ferramentas de correlação.O equipamento USP 4 é o mais usado, fornecendo melhores resultados que o método de amostra e separação, demonstrando maior reprodutibilidade e poder discriminatório.Entre os parâmetros experimentais, a temperatura desempenha um papel principal e um valor perto da temperatura de transição vítrea dos polímeros é relevante para a aceleração da libertação do fármaco.Em vários casos, o uso de solventes orgânicos levou a um aumento da quantidade cumulativa e da velocidade de libertação do fármaco.A contribuição da agitação para a aceleração da libertação não é linear e depende frequentemente do tipo de equipamento.Entre os diferentes métodos utilizados para a correlação, tanto o coeficiente de correlação, como o uso de fatores de diferença ou similaridade e a equação Weibull modificada aparentam ser os mais apropriados, dado que permitem comparar os perfis de libertação e não estão limitados apenas a parte do perfil de libertação.

The improvement of the effectiveness of therapeutic drugs is a great challenge and for the last decades it has been achieved using prolonged delivery systems such as long acting injectables (LAIs).Due to the extended duration of action of the LAIs, their real time in vitro testing is a long labor task, which, if applied to the batch release testing, would reduce its effective product shelf life.Since there are no standard nor compendial methods for accelerated in vitro release tests for parenteral extended release systems, an appropriate method for the drug in study has to be developed. The purpose of this review is to summarize accelerated in vitro release tests performed on LAIs and provide a critical analysis on the different parameters used on these in vitro tests, such as the apparatus, the temperature, the release medium, the pH, agitation as well as the correlation tools.The USP apparatus 4 is the most used apparatus providing the best results compared with the sample-and-separate method, showing a better reproducibility and discriminatory ability.Among experimental parameters, temperature is a main player and results reveal that values closer to the glass transition temperature (Tg) of the polymers is also a main driver to accelerate the drug release.The use of organic solvents also led in several cases to an increase of the cumulative drug release and its rate.The contribution of agitation to the accelerated release is still not linear and depends frequently on the type of apparatus used.Among the different methods used for the correlation, the correlation coefficient, the use of the similarity and difference factors and the modified Weibull equation seem to be the most appropriate ones, as they allow comparing the release profile and are not limited to only certain parts of the release profile.