Reports and Monograph entitled"Everolimus for epilepsy: from mechanism of action to therapeutic monitoring"

Abstract

O complexo da esclerose tuberosa (TSC) é uma doença genética causada por mutações dominantes em um dos genes TSC1 ou TSC2 que codificam proteínas responsáveis pela inibição da via proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Esta doença é caracterizada pelo desenvolvimento de tumores benignos em diversos orgãos e sistemas, bem comomanifestações neurológicas, nomeadamente epilepsia e distúrbios neuropsiquiátrico associados à TSC (TAND). A epilepsia representa a manifestação mais comum da TSC,caracterizada pelo ínicio dos sintomas numa idade precoce. As principais preocupações associadas à epilepsia em doentes com TSC estão relacionadas com a dificuldade em alcançar o controle da ocorrência das crises epiléticas, uma vez que estes doentes são geralmente refratários aos antiepiléticos (AEDs) atualmente disponíveis na clínica.O everolimus (EVE), inibidor da mTOR, foi recentemente aprovado para o tratamento adjuvante de convulsões refratárias associadas à TSC representando, devido ao seu mecanismo de ação, uma potencial opção terapêutica capaz de atuar na fisiopatologia da doença. Estudos clínicos evidenciam a eficácia do EVE na redução da frequência da ocorrência de crises epiléticas e um prefil de segurança tolerável em doentes com pelo menos 2 anos de idade. A dose inicial de EVE deve ser individualizada de acordo com a idade e com a área da superficie corporal (BSA) do doente. A administração concomitante de inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 e da glicoproteína-P (GpP) também tem influência na exposição do fármaco e, por esse motivo, o regime posológico deve ser ajustado para atingir a margem terapêutica reportada na literatura (5 – 15 ng/mL). A elevada variabilidade dos níveis de concentração mínima no plasma (Cmin) de EVE deve-se, possivelmente, ao facto de este ser metabolizado pelo CYP3A4 e um substrato da GpP. Esta variabilidade pode comprometer o efeito terapêutico do EVE ou conduzir a toxicidade. Desta forma, a monitorização farmacocinética do EVE torna-se necessária para que seja alcançado o efeito terapêutico ideal. Este trabalho pretende abordar a utilização do EVE na TSC, o seu mecanismo de ação, resultados de estudos eficácia e segurança clínica, a sua farmacocinética e respetiva monitorização, assim como o atual e futuro papel do EVE na epilespia associada à TSC.

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic disorder caused by a dominant mutation in either TSC1 or TSC2 genes, which encode the proteins responsible for the inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. This disease is characterized by the development of benign tumors in several organs and systems and neurologic manifestations including epilepsy and TSC-Associated Neuropsychiatric Disorders (TAND). Epilepsy is the most common manifestation of TSC, and it is characterized by the early onset of symptoms. The major concerns associated with epilepsy in patients with TSC are related to the difficulty in achieving seizure control since these patients are often resistant to the antiepileptic drugs (AEDs) currently available.The mTOR inhibitor Everolimus (EVE) was recently approved as an adjunctive treatment for TSC-associated refractory seizures and represents a disease-modifying therapeutic option due to its mechanism of action. The clinical trials revealed EVE efficacy in seizure frequency reduction and a tolerable safety profile in a high rate of TSC patients 2 years and older. The starting dose of EVE must be individualized according to the patients’ age and body surface area (BSA). The concomitant administration of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and/orglycoprotein-P (GpP) inducers or inhibitors also affect EVE exposure, thus, the posologic regimen should be subsequently adjusted to target a concentration range of 5 – 15 ng/ml. The large variability of EVE minimum plasma concentration (Cmin) is possibly due to its metabolization by CYP3A4 and a substrate of GpP. This variability may compromise the therapeutic effect of EVE or lead to toxicity. Therefore, therapeutic drug monitoring (TDM) of EVE is mandatory to achieve the optimal therapeutic effect. This paper discusses the use of EVE in TSC, its mechanism of action, efficacy and safety data, its pharmacokinetics and therapeutic monitoring, as well as the current and future role of EVE in TSC-associated epilepsy.