Relatório de Estágio e Monografia intitulada""Epigenética: uma nova fronteira no tratamento e prevenção do cancro"

Abstract

A epigenética é definida por modificações químicas reversíveis na cromatina (histonas,DNA e RNA não codificante) que regulam a expressão génica sem alteração da sequência debases no DNA e que podem ser herdadas por via hereditária. As modificações químicas sãocatalizadas por enzimas, a metilação de bases no DNA, catalisada pela enzima DNAmetiltransferase (DNMT) e que consiste na adição de um grupo metilo, a par da acetilação dehistonas catalisadas por histona acetiltransferases (HATs), estas são as mais bem estudadas ecujos efeitos estão presentes na fisiopatologia de várias doenças, incluindo o cancro.As modificações epigenéticas, envolvem, entre outros mecanismos de regulação daexpressão génica, a alteração do empacotamento do DNA nas histonas, isto é, alteração daarquitetura da cromatina, facilitando (cromatina numa conformação mais “aberta”) oudificultando (cromatina numa conformação mais “fechada”) o acesso da maquinaria molecularda transcrição e, logo, da expressão dos genes. Esta noção permite entender que a alteraçãona cromatina tenha sido associada a várias doenças, incluindo o cancro. Assim, o cancro évisto como uma doença com uma contribuição epigenética fundamental. Vários estudosdemonstraram relação entre as alterações epigenéticas e a progressão da doença. Durante atumorogéênese, o epigenoma sofre várias alterações, entre as quais a alteração do padrão demetilação do DNA, nomeadamente a hipermetilação, e desregulação das redes de sinalizaçãoenvolvendo RNAs não codificantes, sendo estas as mais bem conhecidas.Estas noções levaram à emergência da terapia epigenética. Os fármacos epigenéticosmodulam as atividades das enzimas que ligam (“writters”) ou removem as marcaçõesepigenéticas nas histonas ou no DNA (“erasers”). Por outro lado, é importante reconhecerque o metabolismo, a dieta e fatores ambientais interferem e modulam o padrão epigenéticoindividual e, logo, estão associados com a saúde e a doença. De facto, têm sido identificadoscomponentes da dieta que induzem alterações no epigenoma influenciando o desenvolvimentoe a inibição do cancro, embora os estudos sejam predominantemente de naturezafenomenológica. No entanto, a estes componentes podem potencialmente atribuir-sepropriedades anticancerígenas e um papel na prevenção do cancro via mecanismos queenvolvem a capacidade de inibir DNA metiltranferases e acetiltransferases, entre outros“writters” e “erasers”.Neste trabalho, pretende-se relacionar as alterações epigenéticas com odesenvolvimento do cancro, em ligação com os potenciais efeito benéfico da nutrição e terapiaepigenética.

Epigenetics consists reversible chemical modifications of the chromatin (histones,DNA) and non encoding RNA that regulate the gene expression without altering the basicsequence of DNA. These modifications, which are catalyzed by enzymes, can be inherited viaa hereditary way. Thus, conversely to the genome, the epigenome is in a dynamic state and itis influenced by both endogenous, environmental and behavior factors, being thus associatedwith the pathophysiology of various diseases, notably cancer. Two of the most well studiedepigenetic modifications are the acetylation of histones and the methylation of DNA catalyzed,respectively by histone acetyltransferase (HAT) and DNA methyltransferase (DNMT).The epigenetic modifications involve, among other underlying mechanisms that regulategene expression, the alteration of the DNA packaging on histones, and ensued alteration ofthe chromatin architecture. Alterations that makes easiers the access of the molecularmachinery of transcription to DNA sequences (chromatin in a more “open” conformation),usually turn genes “on” and, on the other hand, alterations that promote a more “closed”conformation. Moreover, epigenetic markers may function as docking platforms for the bindingof transcription factors, among other proteins. This notion allows us to understand that thealteration in the chromatin can be associated with various diseases including cancer. Therefore,cancer is currently seen as a disease with fundamental epigenetic contribution. Numerousstudies have demonstrated the relation between the epigenetic alterations and the progressionof the disease and have established associations between epigenetic patterns and specific typesof tumours. In fact, during the tumorigenesis, the epigenome suffers various alterations, beingthe most well-known the alteration in the pattern of the DNA methylation (hypermethylation)and the deregulation of signalizing pathways involving non-coding RNAs.These notions led to the emergence of the epigenetic therapy. The epigenetic drugsmodulate the activities of the enzymes that insert (“writters”) or remove (“erasers”) theepigenetic marks on histones and DNA. On the other hand, it is important to recognize thatthe metabolism, the diet and the environmental factors interfere and modulate the individualepigenetic pattern and therefore are associated with the individual's health and disease. In fact,several componentes of the diet have been already identified that induce alterations in theepigenome which influence the development and inhibition of the cancer, even though thestudies on this matter are predominantly of phenomenological nature. Nonetheless, we canpotentially attribute to these dietary components anticancer properties and a role on the prevention of cancer via mechanisms that involve the capability to inhibit methyltransferasesand acetyltransferases DNA, among other “writters” and “erasers”.In this work, I intend to relate epigenetic mechanisms and concept with the progressionof cancer, exploring the potential beneficial effects of both, nutrition and epigenetic therapy,as this might constitute an innovative and novel strategy to promote human health.