Relatório de Estágio e Monografia intitulada "Inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) como potenciais agentes na prevenção e tratamento de cancro de pulmão"

Abstract

A ciclo-oxigenase (COX) é uma enzima responsável pela conversão do ácido araquidónico em prostaglandinas (PGs). As PGs, especificamente a prostaglandina E2 (PGE2), aumentam a sensibilidade dos nociceptores aos estímulos e são importantes mediadores da dor na articulação osteoartrítica. A ciclo-oxigenase-2 (COX-2), é uma isoforma da enzima COX, expressa de forma induzida em sítios de lesão/inflamação. Nos últimos anos, tem sido sugerido que a COX-2 tem um papel importante em vários processos fisiopatológicos. A sua sobrexpressão foi observada em diferentes tipos de cancros humanos, incluindo o cancro do pulmão, e parece que o aumento dos seus níveis controla muitos processos celulares. Devido ao papel da COX-2 na carcinogénese, apoptose e angiogénese, é possível que seja um excelente alvo para a prevenção e/ou tratamento de cancros humanos.O desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 foi documentado com sucesso e mostrou menos toxicidade para o trato gastrointestinal (GI) em comparação com os anti-inflamatórios não esteroides convencionais (AINEs). Contudo, a utilização de inibidores seletivos da COX-2 a longo prazo mostrou toxicidade cardiovascular, pelo que a sua utilização para a prevenção e terapia do cancro é atualmente questionável, sugerindo que é necessário um maior desenvolvimento de novos agentes seletivos da COX-2. A presente monografia baseia-se na recente descoberta de atividade inibitória seletiva das amidas do ácido cinâmico na enzima COX-2, e a partir das relações estrutura-atividade (SAR) estabelecidas, foi possível concluir que o padrão de substituição aromático 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil está fortemente relacionado com a inibição seletiva da COX-2. Utilizando esta informação como base, sintetizamos cinco novas amidas derivadas de ácido cinâmico com padrão de substituição de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil e avaliámos a sua capacidade de inibir a COX-1 e COX-2 no sangue humano, bem como a sua atividade citostática nas linhas celulares de cancro de pulmão.

Cyclooxygenase (COX) is an enzyme responsible for converting arachidonic acid into prostaglandins (PGs). Prostaglandin E2 makes nociceptors more sensitive to stimuli and it is a key mediator of pain in osteoarthritic joints. Cyclooxygenase-2 (COX-2) is an isoform of COX, it is referred to as an 'inducible isoform', which is believed to be undetectable in mostnormal tissues, but can be up-regulated during various conditions, many of them pathological. In the recent years, many studies demonstrate that COX-2 can be overexpressed in manydifferent types of human cancers, including lung cancer. It appears that increased levels of COX-2 can control many cellular processes. Due to COX-2's role in carcinogenesis, apoptosis, and angiogenesis, it might be an excellent target for the prevention and/or treatment of human cancers.The development of COX-2 selective inhibitors has been successfully documented; thesecompounds has shown less toxicity to the gastrointestinal (GI) tract compared to conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Nevertheless, the long-term use of COX-2 selective inhibitors has shown cardiovascular toxicity, whereby their effectiveness in treating and preventing cancer is currently debatable, suggesting that more research into novel COX-2 selective drugs is required.The present monograph is based on the recent discovery of selective inhibitory activity of cinnamic acid amides on the COX-2 enzyme, and from the established structure-activity relationships (SAR), it was possible to conclude that the 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyfenil aromatic structural feature is strongly related to selective COX-2 inhibition. Using this information as a basis, five amides derivative of this cinnamic acid were synthesized with a substitution pattern of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl. Then, their ability to inhibit COX-1 and COX-2 in human blood and their cytostatic activity in lung cancer cell lines were evaluated.