The critically ill patient with augmented renal clearance: the dark side of the kidney

Abstract

Sepsis is a leading cause of morbidity and mortality among critically ill patients. Antimicrobial therapy remains a significant challenge and is one of the key treatments for sepsis. Knowledge of the pharmacokinetic and pharmacodynamic of antimicrobials is of paramount importance for the optimization of therapy. The profound physiopathological alterations generated by sepsis in the human organism frequently alter both pharmacokinetic and pharmacodynamic of antimicrobials; in addition, infections in critically ill patients are frequently caused by highly resistant pathogens, which make the optimization of antibiotic therapy in the critical care setting more difficult. The kidney is the major route of elimination for an important number of antibiotics, which is why the correct evaluation of renal function is fundamental for the calculation of adequate dosing. Critically ill patients can develop acute kidney injury, with corresponding diminished renal clearance (increasing the risk of drug overdosing), or, less frequently, they may develop augmented renal clearance (increasing the risk of drug underdosing). Augmented renal clearance is defined as the enhanced renal elimination of circulating solutes compared with an expected baseline, and a cut-off value of higher than 130 mL/min/1.73 m2 is currently accepted. Clinicians are very used to perform drug dosing adjustment for acute kidney injury, but the same is not true for the augmented renal clearance setting. For the development of this thesis, six aims were defined: 1) To perform a comprehensive review on the subject of augmented renal clearance in the critically ill adult patient, encompassing its definition, epidemiology, physiopathology, clinical impact on drug exposure, prognostic and future research directions; 2) To add information regarding the prevalence of augmented renal clearance in critical care setting, and identifying clinical predictors of augmented renal clearance in the critically ill; 3) To assess the accuracy of commonly used equations for estimating renal function in critically ill patients to identify patients with augmented renal clearance; 4) To understand the impact of augmented renal clearance in the optimal treatment of septic critically ill patients with vancomycin; 5) To understand the interrelations between the renal clearance of creatinine and vancomycin. 6) To develop and validate a new nomogram for the treatment of critically ill patients using vancomycin in continuous infusion. In pursuance of these objectives, we performed the following seven studies in distinct populations of adult critically ill patients, which are reproduced within this thesis: 1) A narrative review, under the subject of augmented renal clearance. 2) A prospective, observational and multicenter study (Australia, Singapore, Hong Kong, and Portugal), describing the prevalence and natural history of augmented renal clearance. 3) A retrospective single-center observational study, assessing the prevalence and risk factors for augmented renal clearance. 4) A prospective single-center observational study, and 5) a post hoc analysis of prospectively collected data in two-centers observational study (Portugal and Australia), both studies comparing different methods of evaluation of renal function. 6) A prospective single-center observational study, assessing the effect of augmented renal clearance in the treatment with vancomycin by continuous infusion. 7) A combined retrospective and prospective single-center interventional study, through a pharmacokinetic study, developing and validating of a new nomogram for the treatment of critically ill patients under vancomycin in continuous infusion. After a comprehensive discussion gathering the results of these studies, within the scope of adult critically ill patients, we reached the following conclusions: 1 – The prevalence of augmented renal clearance is high, between 43.0 and 55.6% of patients with normal values of serum creatinine. This prevalence can reach 65% when considering patients manifesting augmented renal clearance on at least one occasion in the first seven days of study. 2 – Trauma, young age and male sex were independent risk factors for augmented renal clearance. 3 – Commonly used mathematical estimates are inaccurate for the correct evaluation of the renal function, particularly in the patient showing augmented renal clearance. 4 – Significant correlation was demonstrated between urinary creatinine clearance and vancomycin clearance, depicting the relevant role of renal function of the pharmacokinetic of this antimicrobial. 5 – Augmented renal clearance is strongly associated with subtherapeutic levels of serum vancomycin, on the first three days of treatment. 6 – The development of a new dosing nomogram for the treatment with vancomycin in continuous infusion, grounded in simple pharmacokinetic concepts, allows for the achievement of adequate treatment in the majority of the studied patients.

A sépsis é uma das principais causas de morbidade e mortalidade nos doentes críticos. A antibioterapia adequada constitui um dos pilares do tratamento da infecção grave; no entanto, embora aparentemente simples, a sua concretização continua a ser um desafio médico importante. O conhecimento na área da farmacocinética e farmacodinâmica dos antimicrobianos é fundamental para a optimização da antibioterapia no doente com infecção. As profundas alterações fisiopatológicas no organismo humano observadas nos doentes sépticos alteram frequentemente tanto a farmacocinética quanto a farmacodinâmica da grande maioria dos fármacos. O rim é a principal via de eliminação de muitos antibióticos, pelo que a correcta avaliação da função renal é fundamental para o cálculo da posologia adequada. Os doentes críticos podem desenvolver: 1) diminuição da depuração renal (aumentando o risco de sobredosagem de medicamentos); 2) aumento da depuração renal (aumentando o risco de subdosagem de medicamentos). A depuração renal aumentada é entendida como a eliminação renal aumentada de solutos circulantes em comparação com o esperado para uma função renal normal e é definida como >130mL/min/1,73m2. Apesar de ser habitual os médicos realizarem o ajuste da dosagem de medicamentos nos doentes com diminuição da função renal, o mesmo não é verdade num cenário de depuração renal aumentada. Para o desenvolvimento desta tese, foram definidos seis objetivos: 1) Realizar uma revisão completa e abrangente acerca da depuração renal aumentada no doente crítico adulto, incluindo considerações acerca da sua definição, epidemiologia, fisiopatologia, do seu impacto na exposição adequada aos fármacos, no prognóstico bem como quais as direcções futuras da investigação nesta área; 2) Caracterizar a prevalência da depuração renal aumentada nos doentes críticos e identificar os seus potenciais preditores clínicos; 3) Avaliar, em doentes críticos, a acuidade e precisão das equações comumente usadas na prática clínica para estimar a função renal, em especial naqueles doentes que exibem depuração renal aumentada; 4) Compreender o impacto da depuração renal aumentada na eficácia do tratamento com vancomicina em perfusão intravenosa contínua; 5) Compreender as relações de interdependência entre a depuração renal da creatinina e da vancomicina. 6) Desenvolver e validar um nomograma para o tratamento com vancomicina em perfusão intravenosa contínua no doente crítico. Em busca desses objetivos, realizámos os seguintes sete estudos, no contexto do doente crítico adulto: 1) Uma revisão narrativa, versada ao tema depuração renal aumentada. 2) Um estudo prospectivo, observacional e multicêntrico (Austrália, Singapura, Hong Kong e Portugal), que descreve a prevalência e a história natural da depuração renal aumentada. 3) Um estudo observacional retrospectivo e monocêntrico, avaliando a prevalência e os factores de risco para depuração renal aumentada. 4) Um estudo observacional prospectivo e monocêntrico e 5) um outro, post hoc de dados colectados prospectivamente em estudo observacional bicêntrico (Portugal e Austrália), ambos comparando diferentes métodos de avaliação da função renal. 6) Um estudo observacional prospectivo e monocêntrico, avaliando o efeito da depuração renal aumentada no tratamento com vancomicina em perfusão intravenosa contínua. 7) Estudo combinado, retrospectivo e prospectivo, de intervenção e monocêntrico, com desenvolvimento e validação de novo nomograma para tratamento de doentes críticos submetidos a tratamento com vancomicina em perfusão intravenosa contínua. Após adequada discussão integrada e no âmbito do doente crítico adulto, conclui-se: 1 – A prevalência de depuração renal aumentada é elevada – entre 43.0-55.6% dos doentes com valores normais de creatinina sérica. Essa prevalência pode chegar a 65% quando considerados os doentes que manifestaram depuração renal aumentada em pelo menos uma ocasião nos primeiros sete dias de estudo. 2 – Trauma (como causa de admissão em Medicina Intensiva), idade jovem e sexo masculino foram os três factores de risco independentes associados à exibição de depuração renal aumentada. 3 – As estimativas matemáticas comumente utilizadas na prática clínica são imprecisas e pouco fiáveis para a avaliação correcta da função renal, particularmente no doente que exibe depuração renal aumentada. 4 – Demonstrou-se correlação significativa entre as depurações renais da creatinina e da vancomicina. 5 – O aumento da depuração renal da creatinina está fortemente associado a níveis subterapêuticos de vancomicina sérica nos primeiros três dias de tratamento. 6 – O desenvolvimento de um novo nomograma posológico para o tratamento com vancomicina em perfusão intravenosa contínua no doente crítico, alicerçado em conceitos farmacocinéticos simples, é exequível e permite o tratamento adequado na maioria dos doentes estudados.