Study of the process parameters in the scale-up and manufacturing of solid oral dosage forms

Abstract

Um dos maiores desafios na indústria farmacêutica é manter de forma consistente a qualidade dos produtos na transposição da escala dos processos. A granulação é um dos mais importantes processos de aglomeração na indústria farmacêutica e permite melhorar as propriedades de escoamento das formulações. A granulação a húmido é a técnica de granulação mais aplicada na indústria farmacêutica. A granulação em high-shear mixer é um dos métodos de granulação a húmido mais utilizado. Os parâmetros processuais mais críticos na granulação em high-shear mixers são o movimento do pó, o tamanho da bacia de granulação, a velocidade e design do misturador e do triturador, o método e a taxa de adição do fluido de granulação e o tempo de amassamento. No desenvolvimento e transposição de escala de processos de granulação a húmido é usualmente levada a cabo uma abordagem por tentativa e erro ou desenho de experiências, dependendo do contexto do projeto. O estudo do efeito das variáveis processuais durante o processo e transposição de escala contribui para a robustez do processo. Geralmente a transposição de escala dos processos de granulação é realizada numa base empírica, no entanto tem vindo a ser objeto de investigação ao longo dos anos. Os estudos reportados sobre transposição de escala em high-shear mixers são geralmente classificados em duas categorias: uma abordagem baseada nos parâmetros do processo, que é orientada por expressões matemáticas para determinar os parâmetros processuais na transposição de escala, e uma abordagem com foco nos atributos dos grânulos, na qual existe uma variável que é monitorizada e através da qual são conduzidos ajustes durante o processo. A presente dissertação tem como objetivo o estudo dos parâmetros processuais mais relevantes, nomeadamente a ocupação da bacia de granulação, o design do misturador, o critério de similaridade geométrica, o método de adição do fluido de granulação, e ainda as correlações de transposição de escala baseadas numa abordagem paramétrica. Nesta abordagem, os parâmetros processuais mais reportados são o tamanho de lote, o design do equipamento bem como do misturador, a quantidade e a taxa de adição do fluído de granulação e o tempo de amassamento. Para uma transposição de escala bem-sucedida é essencial garantir a similaridade geométrica entre os equipamentos. Em equipamentos geometricamente similares é apropriado manter a ocupação na transposição de escala, caso contrário o critério geométrico baseado no rácio de dimensões do equipamento pode ser usado. A velocidade do misturador pode ser determinada mantendo constante a velocidade de ponta, o número de Froude ou ainda através de um critério determinado empiricamente que propõe manter constante as tensões de cisalhamento durante a transposição de escala. No âmbito do estudo dos parâmetros processuais, ao nível da ocupação da bacia de granulação não se verificou nenhum impacto significativo nas propriedades dos grânulos e o critério de similaridade geométrica revelou não ser capaz de contornar as diferenças geométricas entre os equipamentos. Os diferentes misturadores apresentaram diferenças nos resultados na distribuição de tamanhos de partículas, o que reforça a importância da similaridade geométrica para manter as características do granulado. O método de adição do fluido de granulação demonstrou ser irrelevante para a formulação e para a escala em estudo. Os testes correspondentes ao estudo da transposição de escala demonstraram diferenças ao nível do escoamento e distribuição de tamanho dos grânulos devido ao efeito de aumento de escala. Apesar do contributo deste trabalho para o conhecimento do efeito dos parâmetros processuais e transposição de escala na granulação em high-shear mixer, estudos adicionais serão essenciais para clarificar o impacto dos parâmetros do processo e o efeito da escala.

In the pharmaceutical industry, one of the major challenges is to maintain consistent drug products quality across scales. Granulation is one of the most important agglomeration processes for the pharmaceutical industry that allows to improve the flowing properties of the powdered formulations. Wet granulation is the most widely used technique in the pharmaceutical industry. The high-shear mixer is one of the most employed wet granulation techniques. The most critical process parameters reported for high-shear granulation are the powder flow, the bowl size, the impeller and chopper design and speed, the granulating fluid addition method and rate, and the wet massing time.Wet granulation process and scale-up are usually developed by a trial-and-error or design of experiments (DoE) approach, depending on the project context, with the ultimate objective of obtaining certain granules properties. Usually wet granulation processes scale-up is executed on an empirical base, however, it has been the object of research over the years. The reported studies about high-shear granulation scale-up are commonly divided into two categories: engineering or parametric-based approach that is governed by mathematical correlations to scale up the process parameters, and an attribute-based approach, which is based on a granule attribute measured during the process to conduct adjustments on the target process parameters to maintain the same granules attributes. This dissertation aims to study the most relevant process parameters in high-shear granulation, namely the bowl occupation, the impeller design, the geometric similarity criterion, the granulation fluid addition method, and the parametric-based scale-up approach. In an engineering-based scale-up approach, the most relevant parameters reported are the batch size, the equipment design, the impeller speed, the granulating fluid amount and rate, and the wet massing time. For a successful scale-up, it is essential to assure the geometric similarity between the equipment. For equipment geometrically similar, it is appropriate to maintain the bowl occupation during scale-up, otherwise a geometric criterion based on the bowl’s lengths ratio may be used. The impeller speed could be scaled-up by keeping constant the impeller tip speed or the Froude number, or even through an empirical criterion that corresponds to keeping the shear stress constant across the scales. For the results of the study of the process parameters, the bowl occupation showed no significant impact on granules properties and the geometric similarity criterion wasn’t capable to circumvent the lack of geometric similarity between the granulators. The impeller design presented significant differences in the particle size distribution demonstrating the importance of geometric similarity to produce similar granules. The granulating fluid addition methods showed to be irrelevant for this formulation and equipment at this scale since no significant differences were found in granules properties. The experiments of the scale-up study showed differences in flowability behaviour and granules size distribution across scales due to the effect of increased scale. Despite the contribution of this work to the understanding of the effect of the process parameters in the high-shear mixer granulation process and scale-up, further studies will be essential to clarify the impact of these parameters and scale effects.