INVESTIGAÇÃO DE POLIMORFISMO E DE FORMAS SÓLIDAS MULTICOMPONENTE DE DELAFLOXACINA, UMA FLUOROQUINOLONA DE QUARTA GERAÇÃO

Abstract

O foco na síntese de novas formas sólidas tem ganho cada vez mais impacto na indústria farmacêutica. Ao se verificar que polimorfos, cocristais, sais, coamorfos conseguem influenciar as propriedades físico-químicas e biológicas do API, melhorando-as, a necessidade de novos estudos nesta área da química do estado sólido tem sido assumida. Assim, este trabalho centrou-se na investigação de formas sólidas multicomponente de delafloxacina, cocristaise e coamorfos, com diferentes coformadores, e no estudo de polimorfismo deste ativo farmacêutico. Na pesquisa de formas sólidas recorreu-se à técnica de mecanoquímica, via LAG e NG.A delafloxacina é uma fluoroquinolona de 4ª geração que, possuindo vários grupos funcionais que podem participar em ligações de hidrogénio é uma molécula promissora na síntese de cocristais. Foram selecionados como coformadores dois nutracêuticos, o resveratrol e o pteroestilbeno, o ácido nicotínico e a nicotinamida, do complexo vitamínico B3, dois aminoácidos, o L-triptofano e a L-prolina, a sacarina, um excipiente, e o 4, 4’ – bipiridil, coformador clássico na pesquisa de cocristais. Alguns dos conformadores foram selecionados tendo em consideração o seu potencial de formação de cocristais com quinolonas de outras gerações, avaliado por uma pesquisa prévia da literatura. Porém, nas condições experimentais utilizadas nesta investigação, a cocristalização apenas foi bem sucedida com a molécula de 4, 4’ – bipiridil.Como resultado desta investigação foram também identificados dois coamorfos, delafloxacina:resveratrol (1:1) e delafloxacina:pteroestilbeno (1:1) que provaram ser cineticamente estáveis em ambiente seco a 4 ˚C, durante todo o período de tempo em que foi possível fazer a avaliação (7 e 2 meses). São duas novas formas multicomponente de delafloxacina de elevado interesse dado a natureza GRAS dos coformadores.Para o estudo do polimorfismo da delafloxacina, foram feitos ensaios de cristalização em diferentes solventes, previamente selecionados, tendo-se verificado, na grande maioria dos solventes, a obtenção da forma comercial da delafloxacina. Os resultados obtidos em tetrahidrofurano e acetato de etilo apontam para a existência de outras formas. A mesma conclusão foi retirada da cristalização do amorfo obtido por NG. A obtenção de monocristais de delafloxacina em etanol permitiu-nos resolver pela primeira vez a sua estrutura cristalina.

The focus on the synthesis of new solid forms is increasingly gaining more impact in the pharmaceutical industry. By checking that polymorphs, salts, coamorphous are capable of influencing the physicochemical and biological properties of the API, improving them, the need for new studies in this solid state field has have been assumed. Thereby, the presente study focused on the investigation of multicomponent solid forms of delafloxacin, cocrystals and coamorphous, with different coformers, and the study of polymorphism of this pharmaceutical active.Delafloxacin is a fourth generation flouroquinolone that, owning several functional groups that can participate in hydrogen bonds, is a promising molecule for cocrystal synthesis. As coformers, were selected two nutraceuticals, resveratrol and pterostilbene, nicotinic acid and nicotinamide, from vitamin B3 complex, two amino acids, L-tryptophan and L-proline, saccharin, an excipient, and 4, 4' - Bipyridyl, classic coformer in cocrystal research. Some of the coformers were selected taking into account their for cocrystal formation with quinolones of other generations, assessed by a preliminar literature search. However, under the experimental conditions used in this investigation, cocrystallization was only successful with the 4, 4' - bipyridyl molecule.As a result of this investigation, two coamorphous, delafloxacin:resveratrol (1:1) and delafloxacin:pteroestilbene (1:1), were also identified, proving to be kinetically stable in a dry environment at 4 ˚C for the entire time period that evaluation was possible (7 and 2 months). These are two new multicomponent forms of delafloxacin of great interest given the GRAS nature of the coformers.For the polymorphism study of delafloxacin, crystallization tests were performed in diferent and previously selected solvents, and it has been verified that the commercial form of delafloxacin was obtained in the vast majority of solvents. The results obtained in tetrahydrofuran and ethyl acetate point out to the existence of other forms. The same conclusion was drawn from the crystallization of the amorphous obtained by NG. The acquisition of single crystals of delafloxacin in ethanol allowed us to solve its crystal structure for the first time.