Desenvolvimento de um modelo computacional de desenvolvimento de um tumor gástrico difuso

Abstract

O cancro gástrico é a quinta patologia mais comum no mundo, e considerada a terceira causa de morte por cancro em ambos os sexos. O cancro gástrico difuso hereditário (CGDH) é um tipo de cancro gástrico do tipo difuso com origem em mutações genéticas, principalmente nos genes CDH1 e CTNNA1, ambos envolvidos na adesão celular, pelo que o CGDH se caracteriza por células tumorais com fraca adesão às demais, o que resulta numa população de células não coesas, dispersas e com forma em anel de sinete, aproximadamente circulares.Devido às suas características específicas o diagnóstico precoce deste tipo de patologias é muito difícil, sendo a principal forma de tratamento a gastrectomia total, o que se traduz num grande impacto na vida dos doentes.Por forma a colmatar estas falhas graves no entendimento do progresso do CGDH, do seu diagnóstico e tratamento, foi desenvolvido um modelo computacional baseado no modelo cellular Potts (CPM) que permite mimetizar a estrutura de uma invaginação que constitui o epitélio gástrico, onde se propaga este tipo de cancro. As simulações realizadas permitiram estudar a influência da adesão das células tumorais à matriz extra-celular e às restantes, a influência da rigidez das células na propagação do tumor e ainda a relação entre o desenvolvimento tumoral e a duração do ciclo celular. Foi também avaliada a forma das células tumorais comparativamente às típicas células em anel de sinete que caracterizam o CGDH e a relação entre o desenvolvimento tumoral e as estruturas vizinhas, nomeadamente outras invaginações que formam o epitélio gástrico. Estes estudos permitiram concluir que o modelo desenvolvido é simples, mas realista, visto que os resultados obtidos vão de encontro ao exposto na literatura, mas também aos cortes histológicos deste tipo de cancro. Os resultados apresentados permitiram ainda propor algumas possíveis terapias coadjuvantes, nomeadamente o aumento da adesão celular, mas também a diminuição da duração do ciclo celular.

Gastric cancer is the fifth most common pathology in the world and considered the third leading cause of cancer related death in both sexes. Hereditary diffuse gastric cancer (CGDH) is a diffuse type of gastric cancer originating from genetic mutations, mainly in the CDH1 and CTNNA1 genes, both involved in cell adhesion, so that CGDH is characterized by tumor cells with poor adhesion to other cells, resulting in a population of non-cohesive, scattered, approximately circular, signet ring-shaped cells.Due to their specific characteristics, early diagnosis of this type of pathology is very difficult, and the main form of treatment is total gastrectomy, which has a major impact on the patients’ lives.To fill these serious gaps in the understanding of the progress of CGDH, its diagnosis and treatment, a computational model based on the cellular Potts model (CPM) was developed, allowing the mimicking of the characteristic invagination structure that constitutes the gastric epithelium, where this type of cancer spreads. The simulations allowed to study the influence of tumor cell adhesion to the extracellular matrix and to other cells, the influence of cell rigidity on tumor propagation, and the relationship between tumor development and cell cycle length. The shape of the tumor cells was also evaluated in comparison to the typical signet ring cells that characterize CGDH and the relationship between tumor development and neighboring structu- res, namely other invaginations that form the gastric epithelium. These studies allowed us to conclude that the model developed is simple but realistic, since the results obtained agree with the literature, but also with histological sections of this type of cancer. The results presented also allowed us to propose some possible adjuvant therapies, namely the ones that increase cell adhesion, but also the decrease of cell cycle time.