Gut Microbiome Modulation and Alcoholic Liver Disease - a Systematic Review

Abstract

INTRODUCTION: Alcoholic liver disease (ALD) is one of the most prevalent chronic liver diseases and a leading cause of mortality. Despite having an established spectrum, the physiopathology mechanisms are not precise, and the therapeutic options available are pauper and limited. Lately, studies have emphasized the intestinal microbiota role in developing ALD, suggesting new possible therapeutic approaches, perhaps accessible to more patients. OBJECTIVE: Systematically review studies of alcohol-related gut modulation or dysbiosis, including gut-liver axis alterations and possible therapeutic targets that may influence ALD development. MATERIAL AND METHODS: A methodical and selective literature search and analysis was conducted in PubMed/MEDLINE and Cochrane Register of Controlled Trials, using a specific search query. It included randomized controlled trials, controlled clinical trials, longitudinal studies (prospective, retrospective, or cross-sectional), comparative studies, and other relevant studies or articles. Research is limited to adults (over 18 years) with ALD. Without gender, time, or language restriction. RESULTS: ALD and chronic alcohol consumption lead to gut dysbiosis, characterized by an increment of potentially harmful species (Enterobacteriaceae, Enterococcus, Streptococcaceae, Prevotella, and Veillonella) and diminution of potential beneficial ones (Lachnospiraceae, Ruminococcos, and Bacteroides). Together, alcohol and dysbiosis provoke alterations of the gut barrier and increase translocation of LPS, fungal β-glucan, and bacterial DNA thru the portal vein. TLR-4, a LPS receptor in Kupffer cells (KCs), when activated, generates reactive oxygen species (ROS) and releases inflammatory cytokines, specially TNF-α and chemokines. Other KCs receptors are TLR-9 for bacterial DNA and Dectin-1 for β-glucan. ROS production occurs due to alcohol metabolism (intake and endogenous ethanol production by gut microbiome), KCs and Hepatic stellate cells (HSC) activation, and hepatocyte injury. Modifications of the gut-liver axis, with endotoxemia, ROS production, increasement of inflammatory cytokines, inflammatory cell recruitment, and apoptotic pathways activation, induce an intense inflammatory response of liver tissue, generating an AH state. Persistent liver tissue aggression, inflammatory environment, hepatocytes injury, and constant activation of collagen producers (HCS) provide hepatic fibrosis and progression to end-stage liver disease (cirrhosis). Probiotic supplementation is an apparently safe approach that might be able to restore gut dysbiosis, increasing Lactobacillus and Bifidobacterium and decreasing Enterobacteriaceae. Also, reduce endotoxemia and may ameliorate liver function and disease progression. Fecal microbiota transplant (FMT) shows promissory results with beneficial species increasement, improved liver function and injury, and enhanced survival. CONCLUSION: The gut dysbiosis and gut-liver axis modifications significantly impact the development of ALD. Treatments targeting the gut microbiome or gut-liver pathways attenuated the inflammation of liver tissue and the disease progression, with amelioration of the outcomes. However, further investigations are required.

INTRODUÇÃO: A doença hepática alcoólica (DHA) é uma causa prevalente de doença hepática crónica e de mortalidade. Embora apresente um espectro de doença bem estabelecido, os respetivos mecanismos fisiopatológicos necessitam de mais investigação. Estudos recentes têm enfatizado o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento da DHA, sugerindo possíveis abordagens terapêuticas, provavelmente mais acessíveis a um maior número de doentes.OBJETIVO: Executar uma revisão sistemática de estudos sobre a disbiose ou modulação da microbiota intestinal, associadas ao consumo de álcool, incluindo alterações do eixo intestino-fígado e presumíveis novos alvos terapêuticos que possam influenciar o desenvolvimento da DHA. MATERIAL E MÉTODOS: Procura e análise sistemática de estudos em PubMed/MEDLINE e Cochrane Register of Controlled Trials, através de uma pesquisa pré-definida. Foram incluídos estudos clínicos randomizados, estudos clínicos controlados, estudos longitudinais (prospetivos, retrospetivos e cross-sectional), estudos comparativos e outros relevantes para a revisão. A pesquisa foi limitada a adultos (idade superior a 18 anos) com DHA. Sem limitação quanto ao sexo, idioma ou período de pesquisa. RESULTADOS: A DHA e o consumo crónico de álcool incitam disbiose intestinal, com o crescimento de espécies potencialmente prejudiciais (Enterobacteriaceae, Enterococcus, Streptococcaceae, Prevotella e Veillonella) e a diminuição de espécies provavelmente benéficas (Lachnospiraceae, Ruminococcos e Bacteroides). O álcool e a disbiose fomentam alterações na barreira intestinal, com aumento da translocação de LPS, β-glucano (fungos) e DNA bacteriano, através da veia porta. TLR-4, um recetor de LPS nas células de Kupffer (KCs), ao ser ativado produz espécies reativas de oxigénio (ROS) e liberta citoquinas inflamatórias, sobretudo TNF-α e quimiocinas. Outros recetores das KCs são o TLR-9, associado ao DNA bacteriano, e Dectin-1, relacionado com o β-glucano. A produção de ROS deve-se ao metabolismo do álcool (ingerido e produzido endogenamente pela microbiota intestinal), à ativação das KCs e células estreladas hepáticas (HSC) e à lesão hepatocitária. As alterações do eixo intestino-fígado culminam em endotoxemia, produção de ROS e citoquinas inflamatórias, recrutamento de células inflamatórias e ativação das vias de apoptose, induzindo uma intensa resposta inflamatória no tecido hepático, com evolução para hepatite alcoólica (AH). Uma persistente agressão, inflamação e lesão dos hepatócitos e restante tecido, ativa a produção de colagénio (HCS), que conduz à fibrose hepática, com evolução para cirrose. O uso de probióticos é uma abordagem aparentemente segura, capaz de restaurar a disbiose, aumentando Lactobacillus e Bifidobacterium e reduzindo Enterobacteriaceae. Também diminui a endotoxemia, pode melhorar a função hepática e retardar a progressão da DHA. O transplante da microbiota fecal (FMT) expõe resultados promissores, com crescimento de espécies benéficas, melhoria da função e lesão hepáticas e da taxa de sobrevivência. CONCLUSÃO: A disbiose intestinal e modificações do eixo intestino-fígado traduzem-se num significativo impacto na progressão da DHA. As hipóteses terapêuticas direcionadas para a microbiota intestinal e para o eixo podem atenuar a inflamação hepática e a evolução da doença, com melhorias clínicas evidentes. Não obstante, futuras investigações urgem para assegurar os resultados.