Nitric Oxide Pathway as a Target in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Systematic Review and Meta-analysis

Abstract

Introdução: A insuficiência cardíaca de fração de ejeção reduzida (ICFEr) é uma doença com elevada morbi-mortalidade. Apesar da utilização de terapêuticas modificadoras de prognóstico já ser uma realidade, novos mecanismos de ação têm sido explorados, nomeadamente a via do Oxido nítrico/Guanilato ciclase solúvel/Monofosfato de guanosina cíclico (ON/GCs/MGP). Neste contexto, duas classes farmacológicas têm recebido destaque pelos seus resultados nesta população, os inibidores da fosfodiesterase-5 (FDE5) e os estimuladores da guanilato ciclase solúvel (GCs). Objetivo: Estabelecer, de acordo com a evidência atual, a segurança e eficácia da utilização crónica dos inibidores da FDE5 e dos estimuladores da GCs nos doentes com ICFEr. Materiais e Métodos: Realizámos uma pesquisa sistematizada das bases de dados da PubMed, Embase e Web of Science. Foram considerados ensaios clínicos aleatorizados prospetivos, em doentes com ICFEr, sob tratamento crónico (≥4 semanas) com inibidores FDE5 ou estimuladores da GCs. Dos 4,302 artigos identificados, 12 estudos foram incluídos na meta-análise, 3 que avaliavam estimuladores da GCs (vericiguat (2) e riociguat (1)) e 9 que avaliavam inibidores da FDE-5 (sildenafil (8) e udenafil (1)). No total, foram incluídos 6,110 doentes dos quais 3,226 pertenciam ao grupo de intervenção. Em todos os outcomes, recorremos ao modelo de efeitos aleatórios. Resultados: Relativamente aos parâmetros de pressão arterial, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas (Pressão arterial média: (Diferença média (DM): - 1.35 mmHg, 95%CI [- 3.43, 0.72], P=0.20; Variação da pressão arterial sistólica: DM: - 0.06 mmHg, 95%CI [- 2.10, 1.98], P=0.95; Variação da pressão arterial diastólica: DM: - 0.68 mmHg, 95%CI: [- 2.21, 0.84], P=0.38). Nas variáveis indicativas de função cardíaca, a fração de ejeção ventricular esquerda aumentou significativamente (DM: 4.40%, 95%CI [1.66, 7.14], P=0.002), particularmente nos doentes tratados com inibidores da FDE5 (DM: 5.97%, 95%CI [3.50, 8.45], P<0.00001). Adicionalmente, os resultados mostraram um aumento da tolerância ao exercício (Consumo máximo de oxigénio: DM: 3.37 ml/Kg/min 95%CI [2.61, 4.14], P<0.00001; Eficácia ventilatória: DM: - 6.05, 95%CI [- 7.45, - 4.65], P<0,00001). Nas variáveis indicativas da função pulmonar, os resultados mostraram diferenças estatisticamente significativas (Pressão arterial pulmonar média: DM: - 6.47 mmHg, 95%CI [- 11.51, - 1.44], P=0.01; Pressão de encravamento capilar pulmonar: DM: - 3.45 mmHg, 95%CI [- 6.15, - 0.74], P=0,01; Resistência vascular pulmonar: DM - 82,92 dyne·s·cm-5, 95% CI [- 111.19, - 54.65], P<0,00001). Nos endpoints clínicos e de segurança, tais como número de eventos de síncope, hipotensão sintomática, hospitalizações por insuficiência cardíaca, mortalidade por causas cardíacas ou por todas as causas, não foram encontradas diferenças significativas. Conclusão: A meta-análise apresentada propõe que terapêuticas dirigidas à via ON/GCs/MGP melhoram parâmetros pulmonares e cardíacos apesar de a avaliação individual dos endpoints clínicos não ter mostrado benefício significativo. Ainda assim, o menor número de eventos de mortalidade e de hospitalizações e a evidência de benefício nos mesmos em estudos recentes, indicam que este poderá ser o caminho para novas terapêuticas na ICFEr.

Introduction: Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is a disease with high morbi-mortality. Even though prognostic-modifying therapeutics have been added to HFrEF therapy, new therapeutic pathways continue to be investigated, such as the nitric oxide/soluble guanylate cyclase/cyclic guanosine monophosphate (NO/sGC/cGMP) pathway. As a result, two drug classes have emerged, phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitors and soluble guanylate cyclase (sGC) stimulators. Aim: Establishing, according to current evidence, both safety and effectiveness of chronic use of PDE5 inhibitors and sGC stimulators in HFrEF populations. Materials and Methods: A systematic search of PubMed, Embase and Web of Science data bases was performed. We included prospective randomized clinical trials (RCTs), focused on HFrEF under chronic treatment (≥4 weeks) with PDE5 inhibitors or sGC stimulators. We identified 4,302 articles, of which 12 were included in our meta-analysis. Three studied sGC stimulators (vericiguat (2) and riociguat (1)) and 9 studied PDE5 inhibitors (sildenafil (8) and udenafil (1)). Studies comprised a total of 6,110 patients, of those, 3,226 were in intervention group. For all endpoints, we used random effects model. Results: In respect to systemic haemodynamic variables, they did not prove a statistically significant difference (Mean arterial blood pressure: (Mean difference (MD): - 1.35 mmHg, 95%CI [- 3.43, 0.72], P=0.20; Change in systolic blood pressure: MD: - 0.06 mmHg, 95%CI [- 2.10, 1.98], P=0.95; Change in diastolic blood pressure: MD: - 0.68 mmHg, 95%CI: [- 2.21, 0.84], P=0.38). Regarding cardiac function, left ventricular ejection fraction significantly improved (MD: 4.40%, 95%CI [1.66, 7.14], P=0.002), particularly in patients treated with PDE5 inhibitors (MD: 5.97%, 95%CI [3.50, 8.45], P<0.00001). Moreover, cardiopulmonary exercise test results demonstrated a significant improvement (Peak exercise oxygen consumption: MD: 3.37 ml/Kg/min, 95%CI [2.61, 4.14], P<0.00001; Ventilatory efficiency: MD: - 6.05, 95%CI [- 7.45, - 4.65], P<0,00001). Pulmonary haemodynamic measurements also proved significant changes (Mean pulmonary arterial pressure: MD: - 6.47 mmHg, 95%CI [- 11.51, - 1.44], P=0.01; Pulmonary capillary wedge pressure: MD: - 3.45 mmHg, 95% CI [- 6.15, - 0.74], P=0,01; Pulmonary vascular resistance: MD - 82,92 dyne·s·cm-5, 95% CI [- 111.19, - 54.65], P<0,00001). We did not find a significant difference in clinical and safety outcomes, such as syncope, symptomatic hypotension, hospitalization for heart failure, all-cause, and cardiovascular mortality. Conclusion: Our meta-analysis supports improvement of pulmonary and cardiac function when targeting NO/sGC/cGMP pathway, even though we couldn’t demonstrate significant clinical improvement. Still, lower number of events in intervention group and recent studies’ significant effect in clinical endpoints, proves this might be the way to new prognostic changing therapies.