Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/100466
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dc.contributor.advisorAbrunhosa, Antero José Pena Afonso de-
dc.contributor.advisorFerreira, Amílcar Celta Falcão Ramos-
dc.contributor.authorNeves, Ângela Cristina Barrôco-
dc.date.accessioned2022-06-21T08:29:43Z-
dc.date.available2022-06-21T08:29:43Z-
dc.date.issued2022-05-20-
dc.date.submitted2021-12-27-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10316/100466-
dc.descriptionTese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas, Química Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.pt
dc.description.abstractNuclear medicine is a very powerful tool in the diagnosis and treatment of multiple pathologies with important clinical and research applications in areas such as oncology, cardiology, and neurosciences. In the basis of this important clinical speciality is the use of radiopharmaceuticals, molecules that include a radioisotope in their composition and therefore allow us to map in detail molecular processes and interactions in living organisms. Many different radionuclides have been used since the 1940’s for multiple clinical applications. In the diagnostic setting, most of the efforts in recent years have been directed towards positron emitters. Of those, the most important are 11C and 18F with half-lives of 20 and 109 minutes, respectively. These physical characteristics make radiopharmaceutical production quite challenging. The radioactivity produced must be enough to complete chemical synthesis, purification, quality control and the clinical examination. In practice, a radiopharmaceutical synthesis process should be automatic, fast, robust, reproducible, and present good chemical and radiochemical yields. The work leading to this PhD thesis focuses on the implementation of a fully automated GMP synthesis process of 6-[18F]FDOPA necessary to support the request to the Portuguese authorities, to produce and distribute the radiopharmaceutical. The main interest of this radiopharmaceutical lies in its clinical application, not only in neurology, but also in oncology, in the diagnosis of neuroendocrine tumours. In this thesis we describe the implementation of a production process of 6-[18F]FDOPA as well as the submission of an application for authorisation for its commercialisation. The company ICNAS-P being authorised to market it since June 2019. Its complex and expensive synthesis process means that there are very few centres producing and marketing it, which makes it difficult for clinicians to access the radiopharmaceutical. In order to improve the yields of this process, microwave heating was applied to critical steps of this process, such as in the drying of [18F]fluoride,18F-fluorination of possible 6-[18F]FDOPA precursors and hydrolysis of protected 6-[18F]FDOPA. In all steps a reduction of reaction time was observed, being the most significant in hydrolysis, with a reduction from 20 to 3.4 minutes, which means a reduction of about 80% in hydrolysis time. Additionally, a new possible precursor for 6-[18F]FDOPA was synthesised and fully characterised, with isolated yields of 23%. Another challenging process was the synthesis of [11C]UCB-J, a radiopharmaceutical used to quantify synaptic density in vivo, whose synthesis is performed via the palladium-catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling. One of the main challenges for the implementation of this production in the routine, had to do with all the conditions that this type of reactions requires, de-aeration of solvents, agitation, reaction temperature, which were implemented for the first time, in reactions with carbon-11, at ICNAS-P. Considering the 20 minutes half-life of carbon-11, the low radiochemical yields obtained with conventional heating led to the need of its optimisation. Different solvents, reaction times, as well as the influence of precursor activation were tested. Additionally, the effect of microwave heating vs. conventional heating was compared. The development resulted in a robust, reproducible process, with a yield of 53%, dc, in 55 minutes by conventional heating and a yield of 51%, dc, in 49 minutes by microwave, minus 6 minutes total time which, means a 20 % reduction in time.pt
dc.description.abstractA medicina nuclear é uma ferramenta poderosa no diagnóstico de doenças com importantes aplicações clínicas e de investigação em áreas como Oncologia, Cardiologia e Neurociências. Na base desta importante especialidade clínica está o uso de radiofármacos, moléculas que incluem um radioisótopo na sua composição e, portanto, permitem-nos mapear em detalhe processos moleculares e interações em organismos vivos. Vários radionuclídeos têm sido utilizados para múltiplas aplicações clínicas, desde a década de 1940. No contexto de diagnóstico, a maioria dos esforços nos últimos anos têm sido direcionados para emissores de positrões. Destes, os mais importantes são o 11C e o 18F, com meias-vidas curtas, de 20 e 109 minutos, respetivamente. Estas características físicas tornam a produção de radiofármacos bastante desafiante. A radioatividade produzida deve ser suficiente para efetuar a síntese química completa, o controlo de qualidade e o exame clínico. Na prática, um processo de síntese de um radiofármaco, deve ser automático, rápido, robusto, reprodutível e apresentar bons rendimentos químicos e radioquímicos. O trabalho que conducente à escrita desta tese de doutoramento centra-se na implementação de um processo de síntese de GMP totalmente automatizado de 6-[18F]FDOPA, necessário para suportar o pedido de autorização, às autoridades portuguesas, para produzir e distribuir o radiofármaco. O principal interesse neste agente de diagnóstico assenta na sua aplicação clínica, não só na neurologia, mas também na oncologia, no diagnóstico de tumores neuroendócrinos. Nesta tese, será descrita a implementação de um processo de produção de 6-[18F]FDOPA, necessária ao pedido de autorização para a sua comercialização. A ICNAS-P está autorizada a comercializá-lo desde junho de 2019. A complexidade e o custo associado ao processo de produção deste radiofármaco, faz com que haja muito poucos centros que o produzem e comercializam, dificultando o acesso dos médicos a este agente de diagnóstico. De forma a melhorar os rendimentos deste processo, o aquecimento por micro-ondas foi aplicado em etapas críticas deste processo, tais como na secagem do [18F]fluoreto, a 18F-fluoração de possíveis precursores de 6-[18F]FDOPA e hidrólise de grupos protetores nos intermediários de 6-[18F]FDOPA. Em todas as etapas observou-se uma redução do tempo de reação, sendo a mais significativa na reação de hidrólise de grupos protetores, com uma redução de 20 para 3,4 minutos, o que significa uma redução de cerca de 80% no tempo dessa etapa de reação. Adicionalmente, foi sintetizado e caracterizado um novo possível precursor de 6-[18F]FDOPA, com rendimento isolado de 23%. Outro processo desafiante foi a síntese de [11C]UCB-J, um radiofármaco usado para quantificar a densidade sináptica in vivo, cuja síntese é realizada através do acoplamento de Suzuki-Miyaura. Um dos principais desafios para a implementação deste processo de produção na rotina, teve a ver com todas as condições que este tipo de reações, que foram implementadas pela primeira vez, em reações de marcação com carbono-11, na ICNAS-P. Considerando os 20 minutos de meia-vida do carbono-11, e os baixos rendimentos radioquímicos obtidos na síntese deste radiofármaco, procedeu-se à otimização. Foram testados diferentes solventes, tempos de reação, bem como a influência da ativação do precursor. Adicionalmente, o efeito do aquecimento micro-ondas vs aquecimento convencional foi também comparado. O desenvolvimento resultou num processo robusto e reprodutível, com um rendimento de 53%, dc, em 55 minutos por aquecimento convencional e um rendimento de 51%, dc, em 49 minutos por micro-ondas, menos 6 minutos de tempo total, o que significa uma redução de 20 % no tempo.pt
dc.description.sponsorshipICNAS-Produção Unipessoal, Ldapt
dc.language.isoengpt
dc.relationBolsa FCT, ref.: PD/BDE/135132/2017pt
dc.relationPortugal2020pt
dc.relationUnião Europeia, Fundo nacional Europeupt
dc.relationPrograma Operacional Centro 2020pt
dc.relationFundo Social Europeu (FSE)pt
dc.rightsembargoedAccesspt
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/pt
dc.subject[18F]FDOPApt
dc.subject[11C]UCB-pt
dc.subjectImagem PETpt
dc.subjectmicro-ondaspt
dc.subjectradioquímicapt
dc.subjectsíntese automáticapt
dc.subjectPET imagingpt
dc.subjectmicrowavept
dc.subjectautomatic synthesispt
dc.subjectradiochemistrypt
dc.titleADVANCED MICROWAVE TECHNOLOGY IN RADIOPHARMACEUTICAL SYNTHESISpt
dc.typedoctoralThesispt
degois.publication.locationCoimbrapt
dc.peerreviewedyes-
dc.date.embargo2022-11-16*
dc.identifier.tid101683537pt
dc.subject.fosDomínio/Área Científica::Ciências Médicas::Medicina Básicapt
thesis.degree.disciplineID03012001-
thesis.degree.grantor00500::Universidade de Coimbrapt
thesis.degree.leveldoutor-
thesis.degree.nameDoutoramento em Ciências Farmacêuticaspt
thesis.degree.grantorUnit00504::Universidade de Coimbra - Faculdade de Farmáciapor
uc.date.periodoembargo0por
uc.rechabilitacaoestrangeiranopt
uc.date.periodoEmbargo180pt
item.fulltextCom Texto completo-
item.grantfulltextembargo_20221116-
item.languageiso639-1en-
crisitem.advisor.deptFaculty of Medicine-
crisitem.advisor.deptFaculty of Pharmacy-
crisitem.advisor.parentdeptUniversity of Coimbra-
crisitem.advisor.orcid0000-0002-4145-854X-
crisitem.advisor.orcid0000-0002-3854-6549-
Appears in Collections:FFUC- Teses de Doutoramento
UC - Teses de Doutoramento
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