Efeitos pleiotrópicos dos inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 no contexto da diabetes mellitus e das suas complicações

Abstract

A Diabetes Mellitus (DM) é uma doença metabólica com uma elevada e crescente prevalência a nível mundial. Em Portugal, estima-se que 1 em cada 10 Portugueses sejam diabéticos, sendo inclusivamente um dos países da Europa e da OCDE que apresenta um cenário epidemiológico mais preocupante.O impacto socio-económico associado à DM é bastante significativo, particularmente devido às inúmeras complicações que podem advir da DM. Estes doentes têm maior risco de mortalidade por doença cardiovascular (DCV), elevado risco de doença renal crónica (DRC), de insuficiência cardíaca (IC), de neuropatia e retinopatia diabéticas, entre muitas outras comorbilidades que agravam o prognóstico da DM.Uma vez que o rim apresenta um papel relevante na homeostasia da glicose – particularmente pela sua capacidade de reabsorção da glicose no túbulo contornado proximal (TCP) – cedo se percebeu que seria útil considerá-lo um alvo terapêutico no contexto da DMT2. Para o processo de reabsorção de glicose no TCP, é fundamental a existência de duas proteínas: SGLT1 e SGLT2. Assim, ao desenvolver um agente farmacológico que iniba a ação de SGLT2 – a principal proteína responsável pelo processo de reabsorção de glicose – surgiu a possibilidade de diminuir a glicémia através da excreção de glicose pela urina.Estes fármacos – inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) – além de promoverem a glicosúria, também estimulam a natriurese. Apresentam uma ação independente da insulina, motivo pelo qual podem ser utilizados em fases avançadas da DMT2 com marcados níveis de insulinorresistência e insulinopenia.Os iSGLT2 não têm sido, de forma alguma, uma classe farmacológica com aplicação e interesse apenas no controlo glicémico, uma vez que, desde a sua comercialização, se têm demonstrado os efeitos pleiotrópicos associados a estes fármacos. São múltiplas e notórias as vantagens a nível endócrino-metabólico, bem como um curioso e importante efeito nefroprotetor e cardioprotetor. Os iSGLT2 conseguem mitigar diversos fatores de risco cardiovasculares, como a insulinorresistência, a obesidade, a pressão arterial, a uricemia e certas proteínas pró-inflamatórias. Correlacionam-se fortemente com a diminuição da morbimortalidade cardio-renovascular, com a diminuição do risco de internamento por IC e com a prevenção da progressão da DRC, curiosamente mesmo em indivíduos não diabéticos.Relativamente ao perfil de segurança destes fármacos, a grande maioria dos estudos chega à conclusão de que os iSGLT2 são bastante seguros. Os efeitos adversos mais frequentemente descritos são as infeções genitais micóticas que, apesar de tudo, são mais frequentes nas mulheres. O risco de infeções do trato urinário (ITU), amputações, fraturas ósseas, crises hipoglicémicas e cetoacidose diabética não é estatisticamente significativo nos doentes que utilizam iSGLT2. Os efeitos adversos graves que acarretam risco de mortalidade considerável são extremamente raros e não são mais frequentes com os iSGLT2 do que com outros fármacos antidiabéticos.

Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease with a high and growing prevalence worldwide. In Portugal, it is estimated that 1 out of 10 citizens are diabetic, justifying why our country presents a more worrying epidemiological scenario than many other countries in Europe and OECD.The socio-economic impact associated with DM is quite significant, particularly due to the numerous complications that can arise from DM. These patients have a higher risk of mortality from cardiovascular disease, high risk of chronic kidney disease, heart failure, diabetic neuropathy, and diabetic retinopathy, among many other comorbidities that worsen the prognosis of DM.Since the kidney plays a relevant role in glucose homeostasis – particularly due to its ability to reabsorb glucose in the proximal convoluted tubule – it was soon realized that it would be useful to consider the kidney as a novel therapeutic target in the context of T2DM. For the glucose reabsorption process, the existence of two proteins is essential: SGLT1 and SGLT2. Thus, when developing a pharmacological agent that inhibits the action of SGLT2 - the main protein responsible for almost all the glucose reabsorption process - this possibility determined the chance to decrease blood glucose through the excretion of glucose by the urine.These drugs – sodium-glucose transporter 2 inhibitors – besides promoting glycosuria, they also stimulate natriuresis. They have an insulin-independent action, which is why they can be used in advanced stages of T2DM with marked levels of insulin resistance and insulinopenia.These drugs have been a pharmacological class with application and interest not only in glycemic control, because of the pleiotropic effects associated with these drugs. The endocrine-metabolic advantages are multiple and notable, as well as a curious and important nephroprotective and cardioprotective effect. These agents are able to mitigate several cardiovascular risk factors, such as insulin resistance, obesity, blood pressure, uric acid and certain pro-inflammatory proteins. They strongly correlate with the decrease in cardio-renovascular morbidity and mortality, with the decrease in the risk of hospitalization for HF and with the prevention of the progression of CKD, curiously even in non-diabetic patients.Regarding the safety profile of these drugs, the majority of studies have come to the conclusion that these agents are quite safe. The most frequently reported adverse effects are mycotic genital infections which are more frequent in women. The risk of urinary tract infections (UTI), amputations, bone fractures, hypoglycemic crises and diabetic ketoacidosis is not statistically significant in patients using these agents. Serious adverse effects that carry a considerable risk of mortality are extremely rare and are not more frequent with these drugs than with other antidiabetic drugs.