Sistema Imunitário, Inflamação e Cancro do Pâncreas

Abstract

O adenocarcinoma ductal do pâncreas é uma neoplasia com um prognóstico reservado, apresentando uma taxa média de sobrevivência global de todos os seus estádios combinados aos 5 anos de cerca de 9%. Aquando do diagnóstico, mais de metade dos pacientes têm metástases. A cirurgia é o único tratamento com potencial curativo, contudo a maioria dos casos recorre nos dois primeiros anos. Nos últimos anos, tem existido um interesse crescente por parte da comunidade científica no estudo do microambiente tumoral desta neoplasia. De acordo com a literatura revista, acredita-se que este microambiente desempenhe um papel importante no seu desenvolvimento. Neste artigo de revisão propusemo-nos sumariar e evidenciar o impacto da reação imune e inflamatória, que constitui este microambiente, na fisiopatologia do adenocarcinoma ductal do pâncreas e a sua relação com a identificação de possíveis novos alvos terapêuticos, tendo-se destacado os principais intervenientes da relação entre o microambiente tumoral e as células neoplásicas e respetivas principais lesões precursoras.Para este fim, foi realizada uma pesquisa nas bases de dados bibliográficas Elsevier/ScienceDirectd, Clinicaltrials.gov e PubMed, e analisadas as publicações dos últimos doze anos, de 2009 a 2021, na tipologia de artigos de revisão, meta-análises, artigos de investigação, artigos científicos e ensaios clínicos, relativos ao objetivo. Neste artigo, verificámos que o microambiente tumoral desempenha um papel importante no desenvolvimento do PDAC, tratando-se de um microambiente rico e amplamente diversificado na sua constituição celular e estromal. Contudo, verificou-se que este é uma entidade extremamente heterogénea e complexa. Por este motivo, efetuou-se uma interligação de resultados de diversos ensaios pré-clínicos, de modo a permitir uma perceção generalista dos diferentes grupos celulares que constituem este microambiente e identificar possíveis sinergias. Neste sentido, abordámos o papel dos CAFs, Tregs, MDSCs, TAMs, TANs e CDs e respetivos possíveis novos alvos terapêuticos. Realçámos a importância dos padrões de resposta imunes Th1, Th2 e Th17 no próprio TME e, salientámos também o papel contínuo da IL-6 e IL-8 no TME. Concluímos que é importante ter uma visão ampla da “arquitetura” e “organização” deste microambiente, visto que a imunomodulação específica de um determinado grupo celular não só tem impacto na relação do TME com a neoplasia, como também poderá desencadear uma resposta compensatória indesejável que, quando detetada, poderá ser revertida, através da utilização e associação de diferentes imunoterapias. Por conseguinte, sublinhamos a possibilidade de existir um largo benefício entre a associação das imunoterapias que têm como alvo o TME. Terminámos inferindo que este possível benefício, associado ao facto destas novas terapias terem demonstrado um grande potencial efeito sinergético com a quimiorradioterapia vigente e ainda associado à possibilidade de sensibilizarem o tumor para a imunoterapia baseada em checkpoints, poderá mudar o paradigma atual que representa o adenocarcinoma ductal do pâncreas

Ductal adenocarcinoma of the pancreas is a neoplasm with a poor prognosis. The average overall survival rate for all its combined stadiums at 5 years is around 9%. At diagnosis, more than half of patients have metastases. Surgery is the only treatment with a curative potential, but most cases recur in the first two years. In recent years there has been a growing interest on the part of the scientific community in the study of the tumor microenvironment of this neoplasm. It is believed that this microenvironment plays an important role in its development.In this review article we set out to summarize and highlight the impact of the immune and inflammatory reaction, which constitutes this microenvironment, on the pathophysiology of pancreatic ductal adenocarcinoma and its relationship with the identification of possible new therapeutic targets, with the main players highlighted the relationship between the tumor microenvironment and the neoplastic cells and their main precursor lesions.For this purpose, a search was performed in the bibliographic databases Elsevier / ScienceDirect, PubMed and Clinicaltrials.gov, and the publications of the last twelve years, from 2009 to 2021, were analyzed, in the typology of review articles, meta-analyzes, research articles, scientific articles and clinical trials, related to the objective.In this article, we found that the tumor microenvironment plays an important role in the development of PDAC, as it is a rich and widely diversified microenvironment in its cellular and stromal constitution. However, it was found that this is an extremely heterogeneous and complex entity. For this reason, the results of several pre-clinical trials were crossed, to allow a general perception of the different cell groups that make up this microenvironment and to identify possible synergies. In this sense, we addressed the role of CAFs, Tregs, MDSCs, TAMs, TANs and CDs and their possible new therapeutic targets. We highlighted the importance of Th1, Th2 and Th17 immune response patterns in the TME itself. We also stressed the continued role of IL-6 and IL-8 in TME.We conclude that it is important to have a broad view of the “architecture” and “organization” of this microenvironment, since the specific immunomodulation of a given cell group not only impacts the relationship of the TME with the neoplasm, but may also trigger an undesirable compensatory response that , when detected, can be reversed, through the use and association of different immunotherapies. Therefore, we underline the possibility that there is a wide benefit between the combination of immunotherapies that target TME. We ended by inferring that this possible benefit, associated with the fact that these new therapies have demonstrated a great potential synergistic effect with the current chemoradiotherapy and also associated with the possibility of sensitizing the tumor to checkpoint-based immunotherapy, may change the current paradigm that represents ductal adenocarcinoma of the pancreas.