Effect of Bromocriptine in improving Non-alcoholic Fatty Liver Disease in obese animal model of Type 2 Diabetes

Abstract

A Bromocriptina, agonista D2 da dopamina, foi aprovada pela FDA para melhorar a sensibilidade à insulina e a Diabetes tipo 2 e pode ter benefícios nas patologias associadas como a Doença do Fígado Gordo não Alcoólico (NAFLD). Embora os mecanismos subjacentes ainda não sejam conhecidos, a Bromocriptina pode ter um efeito direto sob vários órgãos insulino-dependentes. Este estudo avaliou a melhoria da sensibilidade à insulina e a reversão da esteatose hepática num modelo animal obeso e diabético tipo 2. Os ratos Wistar (W) foram alimentado com uma dieta normal e os ratos Goto-Kakizaki (GK) diabéticos não obesos foram divididos em 4 grupos distintos: GK com dieta normal, GK com obesidade induzida por dieta calórica, GK obesos tratados com Bromocriptina 10mg/kg/dia durante 30 dias e GK obesos tratados com veículo. Os perfis glicémico e lipídico assim como a sinalização da insulina e dopaminérgica no fígado foram avaliados em jejum. As formas fosforiladas do IR e da AMPK foram também avaliadas 1h após a ingestão de uma dieta mista. Para além disto, também foi realizada a coloração do tecido hepático com Hematoxilina-Eosina (HE), assim como registado o peso do fígado e quantificados dos triglicerídeos hepáticos. Os ratos alimentados com dieta calórica revelaram níveis maiores de glicémia em jejum e trigliceridémia, os quais foram revertidos após a administração da Bromocriptina. No fígado verificou-se uma evidente redução da esteatose hepática e dos triglicerídeos hepáticos, aumento dos níveis de IR em jejum, diminuição do IRβ(Tyr1361) no período pós-prandial e diminuição do GLUT2 nos ratos tratados com Bromocriptina, sugerindo uma alteração no metabolismo da glucose e dos lípidos. Além disso, houve um aumento dos níveis de D1R e da TH em jejum e não se verificaram alterações nos níveis de D2R e DARPP32. Os nossos resultados sugerem que a Bromocriptina atua diretamente no fígado modulando a sinalização dopaminérgica, a qual está associada a um aumento dos níveis de IR em jejum e à reversão da esteatose hepática. Embora sejam necessários mais estudos, estes resultados indicam que a Bromocriptina altera o metabolismo da glicose e dos lípidos, o que pode ser eficaz na redução da lipotoxicidade hepática.

The D2 agonist Bromocriptine was approved by the FDA to improve insulin sensitivity and Type 2 Diabetes and may have beneficial effects in associated pathologies like Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Although the underlying mechanisms remain unclear, Bromocriptine may have a direct effect on various insulin-sensitive organs. This study evaluated the improvement of insulin sensitivity and reversion of hepatic steatosis in an animal model of obese type 2 diabetes. Wistar (W) rats fed a normal diet and non-obese type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats were divided into 4 groups: GK with normal diet, GK with obesity induced by a high fat and sucrose diet, GK obese treated with Bromocriptine 10 mg/kg/day for 30 days and obese GK treated with vehicle. The glycaemic and lipid profiles and insulin and dopamine signalling in liver were evaluated at fasting. Phosphorylated forms of IR and AMPK were also evaluated 1h after a mixed diet ingestion. In addition, Hematoxylin-Eosin staining of liver was performed, as well as the liver weight and hepatic triglycerides quantification. Rats maintained on a fat diet revealed a worsening of fasting glycemia and plasma triglycerides which were reverted with the administration of Bromocriptine. In the liver, there was an evident reduction of hepatic steatosis and hepatic triglycerides, increase IR levels in fasting, decrease of IRβ(Tyr1361) in post prandial period and decrease of GLUT2 levels in Bromocriptine-treated rats, suggesting a remodeling of glucose and fatty acid metabolism. Moreover, there was an increase in D1R and TH levels and no alterations were observed in D2R and DARPP32 levels. Our results suggest that Bromocriptine acts directly in the liver modulating dopamine signalling, which is associated with an increase of IR and a reduction of hepatic steatosis. Although further studies are still required, our results suggest that Bromocriptine improves glucose and lipid metabolism and may be effective in reducing hepatic lipotoxicity.