Perinatal consequences of maternal caffeine intake during pregnancy: how much is safe? - A systematic review and meta- analysis

Abstract

Introduction: Caffeine is a widely consumed stimulant that can be found in a range of beverages such as coffee, tea, chocolate, and even some medicine, which makes it easily ingested in considerable amounts during pregnancy. This stimulant can freely transfer across all biological membranes, including the blood–placental barrier. The main enzyme involved in caffeine metabolism (cytochrome P450 1A2) is absent in both the placenta and the fetus. Therefore, the fetus depends on maternal caffeine metabolism. However, throughout gestation, there is a delayed maternal clearance of caffeine, and the rate of caffeine metabolism decreases progressively from the first to the third trimester. Consequently, the fetus is exposed to caffeine and its metabolites for a prolonged period, which can lead to caffeine accumulation in fetal tissues and leaves neonates at risk of adverse outcomes.Several authors of observational studies established an association between maternal caffeine intake and adverse fetal, neonatal, and pregnancy outcomes. Nevertheless, conflicting results found in the literature make it difficult for health professionals to advise pregnant women about avoiding caffeine during pregnancy, since the precise level of intake above which the risk increases, remains unknown.Aims: We aimed to systematically review the published literature on the effects of caffeine intake by mother on fetal, neonatal and pregnancy outcomes with the purpose to establish a safe quantity of caffeine that could be ingested during gestational period, without increasing the risk of adverse outcomes.Methods and results: We systematically searched PubMed, EMBASE, and Web of Science on 27, 29, and 31 of January, respectively. The search was limited by language (English and Portuguese), type of subjects (human) and in time (since 1990, in the last 30 years). We searched for articles that related maternal caffeine consumption with fetal, neonatal and pregnancy outcomes under analyses (spontaneous abortion, stillbirth, low birth weight, intrauterine growth restriction, small for gestational age, preterm birth, congenital anomalies, SIDS and gestational diabetes mellitus). A total of 57 studies were included in the review; only 46 were included in the meta-analyses. We conducted a meta-analysis using a random-effects model (heterogeneity evaluated by Higgins e Thompson I2) and selected as a final result the model that separated further cases and control groups, being the one who presented a lower p-value. According to the results, the absence of caffeine consumption seems to increase the chance of occurrence of events such as spontaneous abortion (5 times), intrauterine growth restriction (4 times), small for gestational age (11 times), preterm birth (6 times) or congenital anomalies (43 times); therefore, we can infer that caffeine consumption may have a protective effect on the occurrence of those events in pregnant women and newborns. Additionally, we verified that a maternal caffeine intake higher than 200 mg/day seems to increase the risk of intrauterine growth restriction and congenital anomalies. A caffeine consumption above 300 mg/day also appears to enhance spontaneous abortion and small for gestational age events. Caffeine intake beyond 400 mg/day seems to increase the risk of low birth weight and preterm birth by more than ten times (10. 061 and 12. 825 on average, respectively).Conclusion: According to these results, the ingestion of caffeine until 200 mg/day is secure and protective.KEYWORDS: CAFFEINE; COFFEE; PREGNANCY; PERINATAL OUTCOME; MATERNAL CONSUMPTION;

Introdução: A cafeína é um estimulante encontrado no café, chá, chocolate e até em alguns medicamentos, pelo que acaba por ser facilmente consumida em grande quantidade por gestantes.A placenta é permeável à cafeína precocemente na gestação. No entanto, a principal enzima responsável pela metabolização da cafeína (citocromo P450 1A2) está ausente quer na placenta quer no feto. Devido à redução da atividade da enzima hepática que a metaboliza, bem como devido à redução da sua clearance durante a gravidez, a semi-vida da cafeína está significativamente aumentada no organismo de uma mulher grávida. Este facto combinado com a imaturidade hepática fetal que retarda a excreção deste metabolito, pois está dependente da metabolização materna, tornam prolongada a exposição do feto a este estimulante pelo que a probabilidade de existirem repercussões no desenvolvimento fetal aumenta. Vários estudos observacionais associam o consumo materno de cafeina durante a gestação ao aumento do risco de aborto espontâneo, morte fetal, parto pré-termo, restrição do crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento, recém-nascido pequeno para a idade gestacional, anomalias congénitas, síndrome de morte súbita e diabetes gestacional. Os resultados da literatura divergem relativamente a esta temática e, como tal, atualmente existe ainda alguma ambiguidade quanto ao aconselhamento da grávida relativamente à quantidade de cafeína que é seguro consumir durante a gravidez. Objetivo: O objetivo deste trabalho é rever a literatura publicada que relaciona o consumo materno de cafeína com as diferentes consequências a nível fetal, neonatal e na gestação e, consequentemente, estabelecer a quantidade segura de cafeína que a grávida pode consumir sem que o risco seja significativo.Métodos e Resultados: Para cumprir o objetivo proposto, realizamos uma pesquisa sistemática de artigos nas bases de dados Pubmed, Web of Science e EMBASE que relacionam o consumo materno de cafeína com os eventos fetais, neonatais e gestacionais incluídos na revisão (aborto espontâneo, morte fetal, baixo peso ao nascimento, restrição do crescimento intrauterino, recém nascido pequeno para idade gestacional, parto pré-termo, anomalias congénitas, síndrome de morte súbita e diabetes gestacional). A pesquisa realizada incluiu os artigos publicados nos últimos 30 anos em inglês e português. Após esta abordagem inicial, os artigos foram selecionados de acordo com a pertinência do título e do resumo, tendo sido excluídos aqueles que não se enquadravam no âmbito desta revisão. Posteriormente, procedeu-se a uma leitura integral dos artigos restantes. De 1002 artigos inicialmente identificados, 57 foram incluídos na revisão sistemática e apenas 46 na meta análise. Realizamos uma meta análise usando um modelo de efeitos aleatórios, dado que é esperada elevada heterogeneidade entre os estudos (avaliada pelo I2 de Higgins e Thompson), para cada um dos possíveis pontos de corte de consumo de cafeína tendo sido selecionado como resultado final o modelo com maior significância estatística. Este procedimento foi repetido para cada um dos 9 eventos considerados.De acordo com os resultados, o consumo materno de cafeína aparenta ter um efeito protetor na ocorrência de eventos, sendo que a ausência de consumo de cafeína parece aumentar o risco de ocorrência de aborto espontâneo (5 vezes), restrição do crescimento intrauterino (4 vezes), recém-nascido pequeno para a idade gestacional (11 vezes), parto pré-termo (6 vezes) ou anomalias congénitas (43 vezes).Contudo, este efeito protetor não é independente do nível de consumo, uma vez que simultaneamente verificamos que um consumo materno de cafeína superior a 200 mg/dia parece potenciar o risco de restrição de crescimento intrauterino e anomalias congénitas, superior a 300 mg/dia parece aumentar o risco de aborto espontâneo e de um recém-nascido pequeno para a idade gestacional, e consumos de cafeína acima de 400 mg/dia parecem aumentar o risco de baixo peso ao nascimento e parto pré-termo em mais de 10 vezes (respetivamente 10,061 e 12,825). Conclusão: De acordo com a metodologia utilizada, um consumo materno de cafeína até 200 mg/dia é seguro e parece ser simultaneamente protetor. PALAVRAS-CHAVE: CAFEÍNA; CAFÉ; GRAVIDEZ; CONSEQUÊNCIAS PERINATAIS; CONSUMO MATERNO;