Exosomes Delivery Enhanced By Light

Abstract

Durante a última década, os exossomas têm desempenhado um papel central na construção de um novo paradigma da administração de medicamentos: o uso de transportadores biológicos para libertar medicamentos nas células-alvo. No âmbito do novo paradigma, as vesículas biológicas substituemos nanotransportadores tradicionais, como micelas, lipossomas e dendrímeros, para transportar um agente terapêutico. Os exossomas são produzidos pelas células do corpo e são capazes de transportaros agentes terapêuticos, e percorrer longas distâncias para transferir o fármaco ([1]). Os exossomas têm sido estudados como uma nova direção de pesquisa para o tratamento antineoplástico: eles são capazes de melhorar a resposta antineoplástica das células do corpo e direcionar a administraçãode medicamentos. Exossomas derivados de tumores, exossomas derivados de células-tronco mesen-quimais e exossomas derivados de células dendríticas são exemplos de vesículas usadas no contexto da terapia do cancro ([3]).Para atingir o tecido cancerígeno, os exossomas devem ser colocados em contato com as célu-las cancerígenas. Um procedimento habitual consiste em dispersar os exossomas num gel poliméricoem contato com o tecido alvo. Nesse caso, os exossomas estão ligados às cadeias poliméricas e a sualibertação ocorre quando essas ligações são rompidas. Na literatura encontram-se exemplos do uso deradiação UV (ultravioleta) para melhorar a distribuição de exossomas ([2]). Deve-se salientar queas reações de rutura podem ser devidas à absorção de luz, que se designa fotólise, ou ao aumento da temperatura induzido pela radiação UV.A modelação matemática da libertação de exossomas por fármacos a partir de um gel polimérico sobefeito da radiação UV, é um problema multifísico desafiador. De fato, envolve a propagação da luz através do tecido vivo e do gel, a quebra das ligações entre os exossomas e as cadeias poliméricas (devido à ação da radiação UV), o transporte de exossomas através do polímero e do tecido alvo, e a libertação da carga para o interior das células alvo. Este último fenómeno, que envolve a adesão entreos transportadores e o alvo, ou a ingestão dos transportadores pelo alvo por endocitose ([1]), não é considerado no presente trabalho.O objetivo deste trabalho é modelar e simular a libertação de exossomas de um gel polimérico(reservatório) sob a ação de radiações UV. Consideramos dois cenários: no primeiro, admitimosque a propagação da luz através do polímero depende apenas da absorção do polímero; no segundo,consideramos que a propagação da luz é atenuada devido tanto à absorção do polímero como àabsorção resultante da quebra das ligações entre as cadeias poliméricas e os exossomas. Para ilustraro comportamento do modelo físico será apresentada a respetiva simulação numérica.

During the last decade, exosomes have been a key to the new paradigm of drug delivery: the use ofbiological transporters to deliver drug into target cells. In the new paradigm, biological vesicles replace the traditional nanocarriers like micelles, liposomes and dendrimers, to transport therapeutic agents. Exosomes are produced by body cells and are able to load therapeutic agents, and travel long distancesto transfer the drug ([1]). Exosomes have been used as a new direction for anticancer treatment:they are able to enhance the anticancer response of the body cells and targeted drug delivery. Tumor derived exosomes, mesenchymal stem cells-derived exosomes, dendritic cells-derived exosomes are examples of vesicles used in the context of cancer therapy ([3]).To target the cancer tissue, the exosomes need to be placed in contact with the cancer cells. A common procedure used is to disperse the exosomes in a polymeric gel that will be in contact with the target tissue. In this case the exosomes are bound to the polymeric chains and the exosomes release occurs when these links are broken. It has been reported in the literature the use of UV (ultraviolet)radiation to enhance the exosomes delivery ([2]). It should be pointed that the breaking reactions can be due to the light absorption - photolysis, or to the temperature increasing induced by the UVradiation-thermolysis.The mathematical modelling of the drug delivery of exosomes from a polymeric gel enhanced by UV radiation is a challenging multiphysics problem. In fact it involves the light propagation trough the living tissue and the gel, the breakage of the bounds between the exosomes and the polymeric chains due to the action of UV radiation, the transport of exosomes trough the polymer and target tissue, and the cargo release into the target cells. The last phenomenon involves adhesion between the carriers and the target, or internalization of the carriers by the target by endocytosis ([1]). This problem will not be considered in the present work.The aim of this work is to model and to simulate the exosomes release from a polymeric gel (reservoir)under the action of UV radiations. We consider two scenarios: in the first one we consider that the light propagation through the polymer depends only on the polymer absorption, and in the second one we consider that the light propagation attenuates due to both the polymer absorption and the absorption due to the breaking of the bounds between the polymeric chains and the exosomes. Numerical simulations will be used to illustrate the behaviour of the physical models.