New therapeutic strategies for Graves' Ophthalmopathy

Abstract

Introdução: A oftalmopatia de Graves (GO) é uma condição autoimune inflamatória que afeta aproximadamente 30% dos doentes com doença de Graves, representando a sua manifestação extra-tiroideia mais frequente. Embora autolimitada na maioria dos casos, a doença pode ser severamente incapacitante devido ao seu efeito na visão e na aparência, levando a uma diminuição significativa na qualidade de vida. O diagnóstico é geralmente clínico e a abordagem baseada na avaliação da atividade e severidade da doença. Os glucocorticoides têm sido o tratamento de eleição desde a década de 1950. No entanto, 20-30% dos doentes não respondem ou respondem pouco ao tratamento e aqueles sensíveis ao tratamento apresentam morbilidade e mortalidade relevantes devido aos efeitos secundários associados. Os avanços no conhecimento da fisiopatologia da doença têm permitido explorar tratamentos que possam ser mais eficientes e específicos. Portanto, o objetivo principal deste projeto é rever a fisiopatologia da GO de modo a explicar os mecanismos de ação e aplicabilidade potencial das novas estratégias terapêuticas propostas.Métodos: Para a escrita desta revisão, foi realizada uma pesquisa na literatura em dezembro de 2018 nas bases de dados Pubmed e ISI Web Of Science, usando terminologia MeSH ou equivalente. Os resultados foram filtrados para língua inglesa, publicações nos últimos dez anos, sendo admitidas publicações do tipo revisão, congressos, meta-análises e estudos ou ensaios clínicos.Resultados: O diagnóstico da GO é sobretudo clínico, mas uma avaliação completa da atividade da doença, severidade e impacto na qualidade de vida do doente é crucial para determinar a abordagem consequente. Complicações comprometedoras da visão requerem tratamento urgente, no entanto a correção de fatores de risco modificáveis em associação com outras opções terapêuticas pode ser útil para atingir a remissão da doença. Os doentes com doença ativa moderada geralmente beneficiam de terapêuticas locais e selénio, ao passo que os doentes com GO moderada-a-severa beneficiam mais do tratamento com glucocorticoides. Como a GO é uma condição inflamatória autoimune, têm sido pospostas várias estratégias que incluem a radioterapia local, a cirurgia e as imunoterapias dirigidas. Estas últimas têm como alvo os fibroblastos do olho, as células B, as células T e as citocinas, uma vez que que estes funcionam como efetores na disrupção da tolerância imunitária nos doentes com GO.Conclusão: Nos próximos anos, é expectável que mais agentes imunomoduladores sejam propostos e testados como alternativa ao tratamento de primeira e segunda linha da GO. Uma melhor caracterização da doença e a associação de medicamentos adequados que tenham diferentes mecanismos de ação poderão permitir a utilização de doses mais baixas de modo a manter a efetividade e minimizar os efeitos adversos associados ao tratamento, favorecendo assim um resultado terapêutico mais seguro e eficaz.

Introduction: Graves’ ophthalmopathy (GO) is an inflammatory autoimmune condition that affects approximately 30% of patients with Graves’ disease, representing its main extrathyroidal manifestation. Although it is self-limited in the majority of patients, it may be severely disabling because of its effect on vision and appearance, leading to significant decrease in patients’ quality of life. Diagnosis is mostly clinical and its management is based on assessment of activity and severity. Glucocorticoids have been the mainstay of treatment for GO since the 1950s. However, 20-30% of patients are poorly responsive or unresponsive and responders may present relevant morbidity and mortality rates. Increasing evidence about pathophysiology of GO has provided a basis to explore other drug classes to find a more efficient and specific treatment. Therefore, the main goal of this project is to review the pathophysiology of GO in order to explain the mechanism of action and potential use of the new drugs proposed for the treatment of this pathology.Methods: In order to write this review, it was performed a literature search during December 2018 in Pubmed and ISI Web Of Science, using MeSH terms or equivalent terminology. Results were narrowed to English language, date of publication in the last ten years and type of publication including reviews, congresses, meta-analysis, clinical studies and clinical trials.Results: GO diagnosis is mainly clinical, but a complete assessment of disease activity, severity and impact on patients’ quality of life is critical to determine further approach. Sight-threatening complications require urgent treatment, but correction of modifiable risk factors in association to other therapeutic options can be used to achieve remission of the disease. Patients with active mild disease generally benefit from local therapies and selenium, while patients with moderate-to-severe disease benefit most from therapy with glucocorticoids. As GO is an inflammatory autoimmune condition, several strategies that include orbital radiotherapy, surgery and medical targeted therapies have been proposed. These last ones focus on orbital fibroblasts, B cells, T cells and cytokines as they are effectors in disruption of autoimmune tolerance in GO patients.Conclusion: In the incoming years, it is expectable that more immunomodulatory agents are going to be proposed and challenged as an alternative to stablished first and second-line therapies for GO management. Better disease characterization and combination therapy using suitable drugs with different mechanisms of action could allow the use of minimal doses to achieve effectiveness and minimize adverse events favouring a safe and successful therapeutic outcome.