Sex-specificities of antenatal glucocorticoid exposure: Focus on peripheral metabolism and glucose homeostasis.

Abstract

Tratamentos com altas doses de glucocorticoides (GC) ou a longo prazo, estão associados a uma maior suscetibilidade a distúrbios metabólicos com consequências prejudiciais à saúde. Além disso, vários estudos demonstraram uma associação bidirecional entre distúrbios metabólicos e neuropsiquiátricos.Os GC sintéticos, em particular a dexametasona (DEX), são utilizados no tratamento de gravidezes com risco de parto prematuro, a fim de reduzir o desconforto respiratório neonatal. No entanto, a exposição pré-natal à DEX foi associada a uma maior suscetibilidade para distúrbios psiquiátricos nos descendentes. De fato, trabalhos anteriores do nosso grupo, demonstraram que a administração pré-natal a DEX induz um comportamento do tipo ansioso nos descendentes na idade adulta, induzindo alterações celulares e comportamentais específicas em cada sexo. No entanto, existem poucos estudos sobre os efeitos metabólicos a longo prazo da exposição pré-natal aos GC. Uma vez que se desconhece o impacto da administração pré-natal da DEX no metabolismo periférico e homeostase da glicose dos descendentes em idades precoces, e considerando que a exposição a GC em períodos cruciais de desenvolvimento e maturação pode afetar negativamente o metabolismo dos mesmos, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o impacto da administração intrauterina da DEX na homeostase da glicose e nos tecidos periféricos sensíveis à insulina, como pâncreas e tecido adiposo, nos descendentes do sexo feminino e masculino desde o nascimento (dia pós-natal - DPN 0) até à idade adulta (DPN 60).O baixo peso no nascimento, é um fator de risco substancial para a morbidade psiquiátrica em adultos e menor funcionamento geral, evidenciando uma associação entre os parâmetros metabólicos e os transtornos mentais em adultos. No presente trabalho, a exposição pré-natal a DEX induziu uma diminuição transitória no ganho de peso dos descendentes com uma recuperação específica consoante o sexo dos descendentes. No nascimento, tanto as fêmeas como os machos pré-natalmente expostos a DEX apresentaram uma diminuição no ganho de peso corporal que foi recuperado mais rapidamente nos machos do que nas fêmeas. Relativamente aos níveis glicémicos, enquanto as fêmeas pré-natalmente expostas a DEX apresentaram uma diminuição transitória nos níveis de glicemia, os machos apresentaram um aumento dos níveis de glicemia que não persistiram até a idade adulta.A desorganização da estrutura das ilhas de Langerhans foi observada em fêmeas e machos pré-natalmente expostos a DEX no DPN 30 e 60. A administração intrauterina da DEX promoveu um aumento dos recetores de insulina e transportadores de glicose (GLUT-4), bem como diferenciação dos adipócitos, de maneira específica dependente do sexo e idade dos descendentes. Além disso, a exposição pré-natal a DEX induziu o aparecimento de macrófagos em redor dos adipócitos de fêmeas e desencadeou o aparecimento de estruturas tipo coroa no tecido adiposo em ambos os sexos no DPN 30, alterações que já não eram evidentes no DPN 60.Concluindo, os nossos resultados sugerem que a administração pré-natal de DEX afeta o metabolismo periférico e a homeostase da glicose dos descendentes, de uma maneira específica consoante o sexo. É importante salientar que as alterações metabólicas foram observadas em idades precoces. Identificar como e quando as alterações metabólicas ocorrem, pode ajudar a uma intervenção terapêutica precoce.A clarificação desses efeitos pode levar à implementação de abordagens terapêuticas para minimizar os efeitos da exposição aos GC em estadios críticos do desenvolvimento, prevenindo, deste modo, complicações metabólicas e neuropsiquiátricas mais tarde na vida.

High doses or long-term treatment with glucocorticoids (GC) throughout life are associated with increased susceptibility to metabolic disorders, having detrimental health consequences. Additionally, several studies have demonstrated a bidirectional association between metabolic disturbances and neuropsychiatric disorders.Synthetic GC, namely dexamethasone (DEX), are the first line therapy in preterm delivery risk pregnancies in order to reduce neonatal respiratory distress. Nevertheless, prenatal exposure to DEX has also been associated with increased susceptibility of the offspring to suffer from psychiatric disorders. In fact, previous work from our group demonstrated that prenatal administration of DEX induces an anxious-like behavior in the offspring at adulthood, inducing cellular and behavioral changes in a sex-specific way. However, scarce information is available regarding the long-term metabolic effects of the prenatal exposure to GC. Since the impact of prenatal DEX administration on offspring peripheral metabolism and glucose homeostasis at early ages is unknown, and considering that the exposure to GC in a crucial periods of offspring development and maturation may negatively affect metabolism, the main aim of this work was to evaluate the impact of intrauterine DEX administration (iuDEX) on glucose homeostasis and on peripheral insulin sensitive tissues such as the pancreas and adipose tissue, on female and male offspring from birth (Postnatal day - PND 0) until adulthood (PND 60).Low birth weight is a substantial risk factor for adult psychiatric morbidity and lower overall functioning, evidencing an association between metabolic parameters and adult mental disorders. In the present work, iuDEX induced a transient decrease in offspring body weight gain with a sex-specific recovery. At birth, both females and male iuDEX presented a decrease in body weight gain that was recovered more quickly in iuDEX males than females. Regarding offspring glycemia levels, while iuDEX females presented a transient decrease in glycemia levels, iuDEX males presented increase glycemia levels that did not persist until adulthood. A disorganization of the Langerhans islets structure was observed in iuDEX females and males at PND 30 and 60. iuDEX promoted an increase of insulin receptors, glucose transporters (GLUT-4), differentiation of adipocytes in a sex- and age- specific manner. Additionally, iuDEX induced the appearance of macrophages surrounding the adipocytes of iuDEX females and triggered the appearance of crown-like-structures in the adipose tissue of the iuDEX offspring of both sexes at PND 30, alterations that were no longer evident at PND 60. Concluding, our results suggest that iuDEX impacts offspring peripheral metabolism and glucose homeostasis in a sex-specific way. Importantly, the metabolic alterations were observed in precocious ages. Identifying how and when the metabolic alterations occur may provide critical clues for early therapeutic intervention. Further elucidation of these effects can lead to the implementation of therapeutic approaches to minimize the effects of the exposure to GC in critical stages of development, preventing complications metabolic and neuropsychiatric disorders later in life.