Tratamento Adjuvante do Melanoma Cutâneo: do lnterferão à Atualidade

Abstract

Introdução: O melanoma cutâneo tem tido incidência e mortalidade global crescentes, estando relacionado com alguns fatores de risco, dos quais a exposição intermitente a radiação ultravioleta com queimaduras ocasionais é preponderante. Sabe-se que a excisão cirúrgica é o tratamento preferencial e que se associa a prognóstico favorável a longo prazo, quando aplicado à doença em fase inicial. A taxa de sobrevivência vai diminuindo à medida que se aumenta o estádio da doença (98% aos 5 anos no estádio I e 90% no estádio II), mas em doentes com envolvimento regional (estádio III) existe um risco significativo de recorrência após tratamento cirúrgico adequado, com uma proporção importante dos doentes a evoluir para metastização distante (estádio IV). Neste contexto, tem-se procurado instituir diversas terapêuticas adjuvantes, cujo objetivo é a redução do risco de recorrência e o aumento da sobrevivência em doentes que, apesar de terem resposta completa após tratamento cirúrgico adequado, têm elevado risco de recidiva e de morte por melanoma.Materiais e Métodos: Para a execução desta monografia foram consultados essencialmente estudos prospetivos, assim como os protocolos de alguns estudos ainda em desenvolvimento, com recurso às plataformas PubMed, Embase e ClinicalTrials.gov. Após apreciação criteriosa das referências inicialmente selecionadas, elaborou-se a presente revisão da literatura.Resultados: Vários fármacos estão atualmente a ser investigados no panorama da terapêutica adjuvante do melanoma cutâneo ressecado com alto risco de recorrência. O interferão foi até há pouco tempo o único fármaco aprovado quer pela Food and Drug Administration quer pela Agência Europeia do Medicamento como terapia adjuvante. O ipilimumab, foi apenas aprovado pela primeira entidade, enquanto o nivolumab e a combinação dabrafenib/trametinib foram recentemente aprovados por ambas as agências. O interferão, com administração recomendada de altas doses e ciclos curtos, está associado aelevada toxicidade. O interferão peguilado, aprovado em 2011, embora sem vantagens significativas em termos de eficácia, apresentou bons resultados nos tumores ulcerados. O ipilimumab apresenta resultados significativamente melhores em termos de sobrevivência global, mas apresenta altas taxas de toxicidade, principalmente com doses elevadas (10mg/kg). O nivolumab apresenta maior eficácia quando comparado com o ipilimumab e com uma taxa significativamente mais reduzida de toxicidade (14,4% vs. 46,9%). Se associado com uma vacina multipeptídica também apresenta reduzida toxicidade (12% vs. 40-60%). O pembrolizumab, tem eficácia significativamente superior quando comparado com o ipilimumab e com menos efeitos adversos (14,7% vs. 54%). A associação de dabrafenib com trametinib apresenta melhores taxas de sobrevivência livre de recorrência e sobrevivência global em melanomas com mutação BRAF, independentemente da ulceração do tumor e do estádio da doença, tendo, no entanto, mais efeitos adversos que o grupo de controlo (36% vs. 10%). O vemurafenib necessita de estudos mais conclusivos, embora os resultados preliminares atribuam melhoria estatisticamente não significativa a este fármaco. Outras terapêuticas adjuvantes como quimioterapia, bioquimioterapia, bevacizumab ou imunoterapia com vacinasnão tiveram até à data resultados vantajosos, pelo que não ocupam um papel relevante no panorama da terapêutica adjuvante.Conclusão: Neste momento o pembrolizumab e o nivolumab surgem como agentes efetivos, assim como a combinação de dabrafenib com trametinib como uma opção adicional para os melanomas com mutação BRAF. Nos países onde o acesso a estes fármacos é difícil, o interferão assume-se como uma alternativa válida, apenas limitado aos doentes em estádioIII com melanoma primário ulcerado. Atualmente, a duração mais eficaz de terapia adjuvante em doentes com melanoma é desconhecida, mas nenhuma evidência demonstrou que tratamentos mais longos estejam relacionados com maior benefício adicional. No futuro, as decisões terapêuticas devem ter em conta a otimização da seleção de doentes através debiomarcadores preditivos e prognósticos e o manuseamento dos efeitos adversos, particularmente efeitos adversos tóxicos imunes. Os estudos posteriores deverão incluir doentes nos estádios IIC de doença, uma vez que o perfil de risco de recorrência é semelhante aos que estão no estádio IIIB. Será também relevante esclarecer claramente quais os doentesque beneficiam de facto de terapêutica adjuvante.

Introduction: Cutaneous melanoma has increased incidence and overall mortality, being related to some risk factors, of which the intermittent exposure to ultraviolet radiation, with occasional burns is preponderant. It is known that surgical excision is the preferential treatment, and that it’s associated with a favorable long-term prognosis when applied to the disease in the initial phase. The survival rate decreases as the stage of the disease increases (98% at 5 years at stage I and 90% at stage II), but in patients with regional involvement (stage III) there is a significant risk of recurrence after treatment with an important proportion of patients progressing to distant metastasis (stage IV). In this context, several adjuvant therapies have been tried to reduce the risk of recurrence and increase survival in patients who, despite having complete response after adequate surgical treatment, have a high risk of recurrence and death due to melanoma.Materials and Methods: Prospective studies, as well as the protocols of some studies that are still under development, were consulted mainly through the PubMed, Embase and ClinicalTrials.gov platforms. After a careful evaluation of the references selected, the present literature review was prepared.Results: Several drugs are currently being investigated in the adjuvant therapy of resected cutaneous melanoma with a high risk of recurrence. Interferon was, until recently, the only drug approved by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency as adjuvant therapy. Ipilimumab was only approved by the first entity, while nivolumab and thecombination of dabrafenib/trametinib were recently approved by both agencies. Interferon, with the recommended high dose and short cycles administration is associated with high toxicity. Pegylated interferon, approved in 2011, although without significant advantages in terms of efficacy, showed good results in ulcerated tumors. Ipilimumab presents significantly betterresults in terms of overall survival, but presents high toxicity rates, especially at high doses (10mg/kg). Nivolumab is more effective when compared to ipilimumab and with a significantly lower rate of toxicity (14.4% vs. 46.9%). If associated with a multi-peptide vaccine also has reduced toxicity (12% vs. 40-60%). Pembrolizumab, has a significantly higher efficacy whencompared to ipilimumab and with fewer adverse effects (14.7% vs. 54%). The combination of dabrafenib with trametinib has improved survival rates free of recurrence and overall survival in melanomas with BRAF mutation, regardless of tumor ulceration and disease stage, but with more adverse effects than the control group (36% vs. 10%). Vemurafenib requires moreconclusive studies, although preliminary results attribute not statistically significant improvement for this drug. Other adjuvant therapies such as chemotherapy, biochemotherapy, bevacizumab or immunotherapy with vaccines have not yielded advantageous results and therefore do not play a major role in the adjuvant therapy landscape.Conclusion: At this time pembrolizumab and nivolumab appear as effective agents, as well as the combination of dabrafenib and trametinib as an additional option for melanomas with BRAF mutation. In countries where access to these drugs is difficult interferon is a valid alternative, that should only be limited to patients in the stage III of disease or with ulcerated primary melanoma. Currently, the most effective duration of adjuvant therapy in melanoma patients is unknown, but no evidence has shown that longer treatments are associated with greater additional benefit. In the future, therapeutic decisions should take into consideration the optimization of patient selection through prognostic and predictive biomarkers and the management of adverse effects, particularly immune toxic effects. Further studies should include patients at IIC stages of disease, since the risk profile for recurrence is similar to those at stage IIIB. It will also be relevant to clarify which patients actually benefit from adjuvant therapy.