Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/89551
Title: Genetic Landscape of Primary Myelofibrosis and its role in pathogenesis and prognosis
Other Titles: O panorama genético da mielofibrose primária e o seu papel na patogénese e no prognóstico
Authors: Moura, Maria João Gomes
Orientador: Ribeiro, Ana Bela Sarmento Antunes Cruz
Carda, José Pedro do Nascimento
Keywords: Mielofibrose Primária; Mutações condutoras; Mutações não condutoras; Patogénese; Prognóstico; Primary myelofibrosis; Driver mutations; Nondriver mutations; Pathogenesis; Prognosis
Issue Date: 4-Jun-2019
Serial title, monograph or event: Genetic Landscape of Primary Myelofibrosis and its role in pathogenesis and prognosis
Place of publication or event: Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Abstract: A Mielofibrose Primária é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada por uma mieloproliferação clonal de derivados de células estaminais hematopoiéticas, associada frequentemente com mutações “driver”, expressão anormal de citocinas, fibrose da medula óssea, anemia, hematopoiese extramedular, esplenomegalia, sintomas constitucional, caquexia, progressão leucémica e sobrevida curta. Mutações somáticas nos três genes “driver”, nominados JAK2, CALR e MPL, representam os principais critérios diagnósticos para além das anormalidades hematológicas e morfológicas. As mutações “driver” ativam anormalmente a via de sinalização JAK-STAT. A JAK2V617F é a mutação mais frequente encontrada na mielofibrose primária e é ativada pelos três principais recetores de citocinas mieloides (recetor de eritropoietina, fator estimulante de colonias de granulócitos e MPL), enquanto os mutantes CALR e MPL estão restritos à ativação de MPL.As outras mutações, as mutações “nondriver”, afetam principalmente genes reguladores epigenéticos, genes envolvidos nos mecanismos de splicing e de sinalização. Estas mutações cooperam com as três mutações “drivers” e desempenham um papel importante na progressão da doença e na transformação leucémica.Este documento atualiza as bases moleculares da patogenia da mielofibrose primária, o seu impacto prognóstico e a abordagem terapêutica baseada nos novos modelos prognósticos. Os modelos prognósticos publicados recentemente incluem clinica, cariotipo desfavorável e mutações “nondriver” que foram identificadas como tendo impacto prognóstico independente dos fatores prognósticos convencionais. As mutações CALR tem um impacto positivo no prognóstico, enquanto que mutações nos genes ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1 / 2 e U2AF1 pareçam ter um impacto desfavorável na sobrevida em pacientes com PMF.
Primary myelofibrosis (PMF) is a myeloproliferative neoplasm (MPN) characterized by stem cell-derived clonal myeloproliferation associated, often but not always, with driver mutations, abnormal cytokine expression, bone marrow fibrosis, anemia, extramedullary hematopoiesis (EMH), splenomegaly, constitutional symptoms, cachexia, leukemic progression and short survival. Somatic mutations in three driver genes, namely JAK2, CALR and MPL, represent major diagnostic criteria in addition to hematologic and morphological abnormalities. The MPN-restricted driver mutations abnormally activate the JAK-STAT signaling pathway. JAK2 V617F is the most frequent mutation found in PMF and is activated s by the three main myeloid cytokine receptors (erythropoietin receptor, granulocyte colony-stimulating factor and MPL) whereas CALR and MPL mutants are restricted to MPL activation. The others mutations, the nondriver mutations, affect mainly epigenetic regulators, splicing and signaling genes. They cooperate with the three drivers and play an important role in disease progression and leukemic transformation.This document updates the molecular basis of PMF pathogeny, its impact in prognosis and the therapeutic approach based on the new prognostic models. The recently published prognostic models include clinical, unfavorable karyotype and nondriver mutations, which were identified to have prognostic impact, independent of conventional prognostic factors. CALR mutations appear to be a favorable prognostic factor although mutations in ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2 and U2AF1 seem to have impact on survival in PMF patients.
Description: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
URI: http://hdl.handle.net/10316/89551
Rights: embargoedAccess
Appears in Collections:UC - Dissertações de Mestrado

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