Citogenética e cancro: importância do cromossoma filadélfia no diagnóstico e terapêutica

Abstract

A grande maioria das células cancerosas adquire anomalias cromossómicas clonais, sendo que, muitas delas estão associadas, particularmente, a tipos de tumores específicos, com características morfológicas e clínicas de doença distintas. O cromossoma Filadélfia é um excelente exemplo disso. O cromossoma Filadélfia resulta de uma translocação recíproca de DNA entre o braço longo do cromossoma 9 e o braço longo do cromossoma 22 [t(9;22)(q34q11)], originando uma justaposição molecular de dois genes, BCR e ABL, que formam um gene de fusão BCR-ABL no cromossoma 22. O gene BCR-ABL desempenha um papel crítico, essencialmente, na patogénese da Leucemia Mielóide Crónica (LMC) e da Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossoma Filadélfia-Positivo (LLA-Ph+). A proteína quimérica BCR-ABL, resultante da transcrição do gene, tem atividade tirosinacinase constitutivamente aumentada. Esta ativação enzimática anormal é crítica para o potencial oncogénico da BCR-ABL. A citogenética convencional, a molecular, bem como outras técnicas moleculares são metodologias importantes para o acompanhamento clínico destes doentes, ajudando a estabelecer um diagnóstico correto, a fazer prognósticos, assim como, na seleção e monitorização do tratamento mais adequado para estas patologias e para cada um destes doentes em particular. Com o contributo destas técnicas, a deteção deste rearranjo cromossómico e o reconhecimento das consequências a ele associadas foram cruciais na identificação de alvos terapêuticos para estas doenças. Neste seguimento, surgiram os Inibidores da Tirosina Cinase que revolucionaram o tratamento destas patologias. O objetivo desta monografia é demonstrar, através da informação da literatura científica, a importância do cromossoma Filadélfia no diagnóstico e terapêutica das respetivas doenças relacionadas. Para isso, será feita uma caracterização alargada deste cromossoma, seguida de uma breve descrição das patologias a ele associadas, bem como, das abordagens terapêuticas possíveis para estas doenças. Finalmente, explicar-se-á quais os ensaios laboratoriais mais importantes no diagnóstico e monitorização da terapêutica. Para uma melhor compreensão do tema, será feita uma pequena introdução, que integra conceitos gerais sobre o cancro, relacionando-os com a citogenética.

Most cancer cells acquire clonal chromosomal abnormalities, a large portion of them are associated, particularly, to specific types of tumors, with distinct clinical and morphological disease characteristics. The Philadelphia chromosome is a great example of that. The Philadelphia chromosome is a result of a reciprocal translocation of DNA between the long arm of chromosome 9 and the long arm of chromosome 22 [t(9;22)(q34q11)], resulting in the molecular juxtaposition of two genes, BCR and ABL, which forms the fusion gene BCR-ABL on the chromosome 22. The gene BCR-ABL plays a critical role, essentially, in the pathogenesis of Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+-ALL). The chimeric protein BCR-ABL, resulting from the transcription of the gene, has a constitutively augmented tyrosine kinase activity. This abnormal enzymatic activation is critical to the oncogenic potential of BCR-ABL. The conventional cytogenetics, molecular, as well as other molecular techniques are important tools in the clinical management of this patients, helping establish a correct diagnosis, making prognosis, and in selecting and monitoring the most adequate treatment for these pathologies and particularly for each of the patients. With the contribution of these techniques, the detection of this chromosome rearrangement and the recognition of its associated consequences were crucial in the identification of therapeutic targets for these diseases. Following this, the tyrosine kinase inhibitors have emerged, revolutionizing the treatment of these pathologies. The purpose of this monograph is to demonstrate, through the information of scientific literature, the importance of the Philadelphia chromosome in the diagnosis and therapeutics of the respective diseases related. To understand this importance we did a comprehensive characterization of this chromosome, followed by a brief description of the pathologies associated with it, as well as the possible therapeutic approaches for these diseases. Finally, an elucidation of the most important laboratory assays for diagnostic and monitoring the therapeutic will be made. For a better understanding of the subject, a brief introduction will be made featuring general concepts about cancer, relating them with cytogenetics.