Microfluidic fabrication of porous silicon based acid-degradable nanocomposites for drug delivery applications

Abstract

Combination therapy represents the most promising strategy for the treatment of cancer. The co-loading of different therapeutic molecules within the same carrier enables the delivery of a desirable ratio of each drug to the target of interest, accomplishing synergistic therapeutic effects between the drugs, while suppressing drug resistance. The aim of this study was to use a one-step microfluidic nanoprecipitation method to produce porous silicon (PSi)/acid–degradable polymer nanocomposites with precise and ratriometric loading of the breast cancer drugs methotrexate (MTX), sorafenib (SFN) and paclitaxel (PTX), for their posterior pH-controlled release in the intracellular environment. The loading of the different drugs was achieved by firstly loading the MTX within the amine–terminated thermally carbonized-PSi (TCPSi) nanoparticles, which were then dispersed into an acetalated-dextran (AcDX) matrix containing PTX and SFN. The microfluidic technique was then used to encapsulate the drug loaded TCPSi nanoparticles within the AcDX, through nanoprecipitation (PSi@AcDX). Finally, the PSi@AcDX nanocomposites were functionalized with a cell penetrating peptide (CPP), to enhance the cellular uptake of the obtained nancomposites. The physicochemical analysis of the synthesized particles, including PSi, PSi@AcDX and CPP-functionalized PSi@AcDX (PSi@AcDX-CPP), confirmed the successful assembly of the nanocomposites, resulting in improved surface smoothness and homogenous size distribution. The fabricated PSi@AcDX-CPP exhibited high level of cell uptake, high cytocompatibility and, due to their tunable multi-drug payloads, a significant impact on MCF- 7, and MDA-MB-231 proliferation profiles, granting this system as an attractive multidrug delivery platform.

A associação terapêutica de fármacos antineoplásicos e sua consequente formulação num mesmo sistema de administração potencia o seu efeito sinergético na terapia do cancro, ao mesmo tempo que contribui para a diminuição da resistência das células cancerígenas aos mesmos. Nesse sentido, o objectivo do presente estudo é tirar proveito de uma tecnologia de microfluído para fabricar nano-transportadores, híbridos constituídos por nano-partículas porosas de silício e por um polímero de dextrano modificado que permitam a encapsulação, no seu interior, de três fármacos utilizados no tratamento do cancro da mama (metotrexato, sorafenib e placitaxel) e a sua posterior libertação no meio intracelular, motivada pelo decréscimo do valor de pH. Primeiramente, o metotrexato foi encapsulado dentro das nano-partículas de silício, que foram então dispersas numa solução de polímero contendo sorafenib e paclitaxel de onde, através de processos de nanoprecipitação potenciada por convergência de fluídos, foram obtidos os nano-transportadores. Por fim, as partículas recém-formadas foram funcionalizadas com um peptídeo, com o objectivo de aumentar a sua internalização pelas células. Uma posterior análise físico-química corroborou a formação das nano-partículas pretendidas, a uniformidade da sua superfície e homogeneidade de tamanho. Após todo o processo de experimentação, as nano-partículas sintetizadas exibiram elevada capacidade de serem internalizadas pelas células, elevada citocompatibilidade e, devido ao seu cuidadosamente regulado conteúdo terapêutico, um impacto significativo no perfil de proliferação de linhas celulares do cancro da mama.