Caracterização do perfil farmacocinético do levetiracetam na população Portuguesa

Abstract

Epilepsy is a very prevalent chronic neurological disease, estimated to affect approximately 50 million people worldwide.There is a wide range of drugs for symptomatic treatment of seizures. However, despite the dozens of clinically available antiepileptic drugs, 1/3 of patients cannot endure sustained seizure free. On the other hand, the adverse effects of medication are also responsible for a relevant iatrogenesis that is often difficult to distinguish from the disease itself. Thus, it is essential to characterize the pharmacokinetic properties of these antiepileptic drugs in different populations.The population pharmacokinetic study presented here aimed to characterize the pharmacokinetic profile of levetiracetam (LEV) in a Portuguese population of patients with refractory epilepsy. Additionally, the influence of demographic, clinical and pharmacological characteristics on the estimated pharmacokinetic parameters, as well as the effect of LEV on the inflammatory parameters and lipid profile of the patients was studied.A retrospective analysis of the clinical and laboratory data of 36 patients with refractory epilepsy admitted to the Refractory Epilepsy Reference Center of the Coimbra Hospital and University Center from September 2018 to May 2019.The estimated mean pharmacokinetic LEV parameters were weight-adjusted mean volume of distribution (Vd) of 0.75 ± 0.39 L.kg-1 in the total sample and weight-adjusted mean clearance (CL) of 1.08 ± 0. 49 mL.min-1.kg-1, with high inter-individual variability observed for both.Significant differences were identified between the two sexes regarding Vd (total Vd: 38.70 L in women vs 57.70 L in men, p = 0.012) and total CL (78.67 mL.min-1 in men vs 63.83 mL.min-1 in women, p = 0.036) with a tendency to be higher in men than women.Regarding the influence of co-medication, a statistically significant increase in LEV CL was observed in carbamazepine (CBZ) co-medicated patients, with an increase from 63.85 mL.min-1 to 117.37L mL.min-1 (p = 0.002) in the presence of CBZ, corresponding to an increase of about 84%.Regarding the influence of LEV administration on inflammatory parameters, in general, there is a tendency to decrease the number of leukocytes with the increase of the daily dose administered.These data corroborate the need for pharmacokinetic monitoring of this drug in specific populations and suggest a possible effect on neuroinflammation that deserves further study.

A epilepsia é uma doença neurológica crónica, com prevalência muito elevada, estimando-se que afete aproximadamente 50 milhões de pessoas em todo o mundo.Existe uma grande diversidade de fármacos para o tratamento sintomático das crises convulsivas. No entanto, apesar das dezenas de fármacos antiepiléticos disponíveis na clínica, 1/3 dos doentes não consegue permanecer livre de crises de forma sustentada. Por outro lado, também os efeitos adversos da medicação são responsáveis por uma iatrogenia relevante que muitas vezes é difícil de distinguir da própria doença. Assim, torna-se fundamental a caracterização das propriedades farmacocinéticas destes fármacos antiepiléticos nas diferentes populações. O estudo farmacocinético populacional aqui apresentado teve como objetivo caracterizar o perfil farmacocinético do levetiracetam (LEV) numa população Portuguesa de doentes com epilepsia refratária. Adicionalmente foi estudada a influência de características demográficas, clínicas e farmacológicas nos parâmetros farmacocinéticos estimados, assim como o efeito do LEV nos parâmetros inflamatórios e perfil lipídico dos doentes.Foi feita uma análise retrospectiva dos dados clínico-laboratoriais de 36 doentes com epilepsia refratária internados no Centro de Referência de Epilepsia Refratáriado Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra entre Setembro 2018 a Maio de 2019.Os parâmetros farmacocinéticos médios de LEV estimados foram de volume de distribuição (Vd) médio ajustado ao peso de 0,75 ± 0,39 L.kg-1 na amostra total e clearance (CL) média ajustada ao peso de 1,08 ± 0,49 mL.min-1.kg-1, tendo-se observado, para ambos, uma variabilidade inter-individual elevada.Foram identificadas diferenças estatisticamentes significativas entre os dois sexos relativamente ao Vd (Vd total: 38,70 L nas mulheres vs 57,70 L nos homens, p=0,012) e à CL total (78,67 mL.min-1 nos homens vs 63,83 mL.min-1 nas mulheres, p=0,036) com uma tendência a ser superior nos homens em relação às mulheres. Relativamente à influência da co-medicação, observou-se um aumento estatisticamente significativo da CL do LEV nos doentes co-medicados com carbamazepina (CBZ), com um aumento de 63,85 mL.min-1 para 117,37L mL.min-1 (p=0,002) na presença de CBZ, correspondendo a um aumento de cerca de 84%. Em relação à influência da administração de LEV nos parâmetros inflamatórios, de forma geral, há uma tendência para a diminuição do número de leucócitos com o aumento da dose diária administrada.Estes dados corroboram a necessidade de monitorização farmacocinética deste medicamento em populações específicas e sugerem um possível efeito na neuroinflamação que merece um estudo mais aprofundado.