Polimorfos e co-cristais - Ativos clássicos e Ativos Emergentes

Abstract

O lançamento de um novo medicamento no mercado é um processo de custo elevado que pode levar 10-15 anos de trabalho árduo, desde a síntese e caracterização, passando por diferentes fases de ensaios. O desenvolvimento de novas formulações a partir de novas formas sólidas de ingredientes farmacêuticos ativos (API) pode trazer uma oportunidade única para o desenvolvimento de produtos confiáveis e mais eficazes com custo e intervalo de tempo limitado. A investigação de ocorrência de polimorfismo e a pesquisa de co-cristais como forma de otimizar as propriedades físico-químicas de APIs são de elevada relevância para encontrar a melhor forma de um API pouco solúvel, quer para ativos clássicos quer para ativos emergentes.Nesta dissertação foi feita a investigação de formas sólidas de dois ativos farmacêuticos, a fenilbutazona e o roxadustate. A primeira parte do trabalho foi dedicada ao estudo de polimorfos da fenilbutazona, um anti-inflamatório não-esteróide bem estabelecido, atualmente usada em medicina veterinária. A molécula de fenilbutazona apresenta elevada flexibilidade conformacional, e diferentes formas polimórficas e vários solvatos estão referenciadas na literatura. Contudo, os resultados apresentados nos vários estudos sobre são pouco claros. Neste trabalho foi efetuada uma investigação sistemática das formas polimórficas de fenilbutazona obtido em diferentes condições experimentais, tendo sido possível estabelecer condições reprodutiveis para obtenção de alguns dos polimorfos desse composto e caraterizá-los inequivocamente por difração de raio-X e espetroscopia de infravermelho. A segunda parte do trabalho foi dirigida à investigação de polimorfos e à pesquisa de co-cristais do roxadustate, um ativo recente, inibidor do HIF-PH (fator indutor de prolil hidroxilase), em fase III de ensaios clínicos. A investigação de polimorfismo do roxadustate não revelou novas formas sólidas, mas permitiu resolver a estrutura cristalina por difração de raios-X de monocristal, a partir de cristais obtidos por cristalização em etanol.Para a pesquisa de co-cristais foram selecionados diversos co-formadores com grupos funcionais complementares aos do roxadustate, possibilitando a formação de diferentes sintões supramoleculares. Como método de preparação das misturas binárias foi usado a mecanoquímica com assistência de solvente (etanol). Os sólidos obtidos foram caraterizados por calorimetria diferencial de varrimento, termomicroscopia com luz polarizada, espetroscopia de infravermelho e difração de raios-X de pó. Foram identificados dois co-cristais de roxadustate com os co-formadores picolinamida e a cafeína, na proporção (1:1). Com os outros co-formadores, nicotinamida, isonicotinamida, pirazinamida, teofilina, ácido tartárico e ácido benzóico, não ocorreu formação de co-cristais, nas condições utilizadas. Os resultados globais desta pesquisa de co-cristais são de grande utilidade para investigação futura de efeitos de competição entre sintões na formação de co-cristais.

The launch of a new drug on the market is a costly process that can take 10-15 years of hard work, from synthesis and characterization, to different stages of testing. The development of new formulations from new solid forms of active pharmaceutical ingredients (APIs) can bring a unique opportunity for the development of reliable and more effective products with limited cost and time. Polymorphism research and the search for co-crystals as a way of optimizing the physico-chemical properties of APIs are of great relevance in finding the best form of a poorly soluble API, both for classical and emerging active.In this thesis, we investigated the solid forms of two active pharmaceutical ingredients, phenylbutazone and roxadustat. The first part was dedicated to the study of polymorphs of phenylbutazone, a well-established anti-inflammatory non-steroid, currently used in veterinary medicine. The phenylbutazone molecule presents high conformational flexibility, and different polymorphic forms and several solvates are referenced in the literature. However, the results presented in the various studies are unclear. In this work a systematic investigation of the polymorphic forms of phenylbutazone, obtained in different experimental conditions, was carried out and it was possible to establish reproductible conditions to obtain some of the polymorphs of this compound and to characterize them unequivocally by X-ray diffraction and infrared spectroscopy.The second part was directed to the investigation of polymorphs and to the co-crystals research of roxadustat, a recent active, inhibitor of HIF-PH (hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor) in Phase III clinical trial. The polymorphism investigation of the roxadustat did not reveal new solid forms, but allowed to solve the crystalline structure by X-ray diffraction of mono-crystal, from crystals obtained by crystallization in ethanol.For the co-crystals research, several co-formers with functional groups complementary to those of roxadustat were selected, allowing the formation of different supramolecular synthons. Mechanochemistry with solvent assisted (ethanol) was used as a method of preparation of the binary mixtures. The solids obtained were characterized by differential scanning calorimetry, polarized light thermomicroscopy, infrared spectroscopy and X-ray powder diffraction. Two co-crystals of roxadustat were identified with the co-formers picolinamide and caffeine in the ratio (1:1). With the other co-formers, nicotinamide, isonicotinamide, pyrazinamide, theophylline, tartaric acid and benzoic acid, no co-crystals were formed under the used conditions. The overall results of this co-crystals research are of great use for future investigation of competition effects between synthons in the formation of co-crystals.