Motor excitability modulation during the delay period - a TMS and pupillometry study

Abstract

Todos os aspetos do comportamento motor são garantidos pelo córtex motor. A eficiência deste comportamento tem sido amplamente sugerida depender da capacidade do uso de informação prévia para preparar o sistema motor para uma resposta tardia, durante um intervalo de tempo fugaz conhecido como período de preparação motora. O controlo preciso da execução do movimento é dependente do córtex motor primário (M1) e do adequado funcionamento dos seus sistemas excitatório e inibitório. A organização funcional do M1 tem permitido o acesso à excitabilidade corticoespinhal e a investigação das mudanças adaptativas no córtex motor humano através do uso da estimulação magnética transcraniana (EMT). Estudos recorrendo ao uso de TMS têm revelado uma inibição corticomotora muito antes da execução de uma resposta motora: durante o período de preparação do movimento. Esta inibição motora parece ter um papel ao evitar respostas automáticas ou inapropriadas e, portanto, favorecendo a resposta motora futura.A excitabilidade corticoespinhal tem sido relacionada com o sistema locus coeruleus-norepinefrina (LC-NE) e o seu papel crucial na plasticidade neuronal no cérebro humano. A atividade do sistema LC-NE, intimamente relacionada com os estados de alerta e stress, é refletida pela dilatação da pupila e, consequentemente, a resposta pupilar tem-se tornado um indicador indireto bem fundamentado da libertação de norepinefrina (NE) pela ativação do LC. Devido à sua importante função no processo de plasticidade sináptica, o sistema LC-NE tem também sido relacionado com funções cognitivas como aprendizagem e memória; e o diâmetro da pupila, que se sabe refletir a atividade do sistema LC-NE, tem sido demonstrado aumentar durante atividades mentais. Estas evidências têm assim permitido levantar questões crucias relativas à interação entre a excitabilidade cortical e a dilatação da pupila, como o papel específico da norepinefrina nestes processos e, especialmente, como parâmetros que afetam os níveis de NE modulam diferencialmente estados de excitabilidade corticoespinhal.Consequentemente, no presente estudo, na Parte I, o efeito da complexidade da decisão na resposta pupilar foi estudado através do registro das flutuações do diâmetro da pupila, usando um sistema de eye tracking, enquanto os sujeitos executavam uma tarefa de tempo de reação com duas condições de diferente complexidade de decisão e uma condição de visualização passiva. Na Parte II, a hipótese da oscilação resposta pupilar ser um indicador indireto da modulação da excitabilidade do córtex motor foi avaliada usando TMS e combinando os dados de pupilometria com a amplitude dos potenciais evocados motores (PEMs). Os pulsos de TMS foram dados sobre o córtex motor primário esquerdo, de forma a induzir potenciais evocados motores num músculo da mão direita, em diferentes momentos durante a execução da tarefa visual.Os resultados de pupilometria confirmaram que a complexidade de decisão modula a resposta pupilar, com uma maior dilatação da pupila associada a condições de maior complexidade. O uso da condição visual passiva revelou também a resposta pupilar como um bom indicador do envolvimento ativo na tarefa.As amplitudes dos PEMs obtidas durante o intervalo de preparação motora, entre a pista preparatória e o estímulo, mostraram também, em concordância com os dados de pupilometria, serem moduladas pelo envolvimento do sujeito na tarefa. Contrariamente ao inicialmente esperado, as amplitudes das respostas motoras evocadas registadas durante este período não revelaram uma inibição do tracto corticoespinhal e, na verdade, uma facilitação cortical foi vista para as três condições. Elevados valores de excitabilidade cortical foram registados para as condições de envolvimento motor ativo na tarefa. Consequentemente, a preparação da resposta motora parece ter tido um efeito nos níveis basais da excitabilidade corticomotora. Contudo, nenhum efeito da complexidade de decisão foi vista nestes resultados. Por fim, a análise cruzada dos dois tipos de dados revelou uma correlação entre as oscilações da resposta pupilar e as amplitudes dos PEMs medidas, para as três condições. Por conseguinte, estes dados parecem sugerir que maiores variações no diâmetro da pupila estão relacionadas com maiores níveis de excitabilidade do tracto corticoespinhal durante o período de preparação motora, de acordo com a hipótese inicialmente proposta da resposta pupila ser um bom indicador do nível de excitabilidade corticomotora.

All aspects of motor behavior are ensured by the motor cortex. The efficiency of motor behavior has been widely suggested to depend on the ability to use prior information to prepare the motor system for a later response, during a short interval known as motor preparation period. The fine control of movement execution is critically dependent on the primary motor cortex (M1) and its healthy excitatory and inhibitory systems. The functional organization of M1 has allowed the assessment of corticospinal (CS) excitability and the investigation of adaptive changes in human motor cortex through transcranial magnetic stimulation (TMS). Several studies using TMS have shown CS inhibition earlier than the actual movement execution: during movement preparation period. This motor inhibition seems to have a role withholding automatic or inappropriate responses and, therefore, favoring the upcoming motor response.CS excitability has been closely linked to the locus coeruleus-norepinephrine (LC-NE) system and its crucial role in neuronal plasticity in the human brain. The activity of the LC-NE system, closely related to arousal and stress states, is reflected by pupil dilation and, therefore, pupillary response has become a well-established indirect indicator of NE-release through LC activation. Due to its important role in synaptic plasticity, the LC-NE system has been also related to cognitive functions as learning and memory; and pupil diameter, known to reflect LC-NE activity, has been proved to increase during mental activities. These evidences have allowed to raise crucial questions regarding the crosstalk between cortical excitability and pupil dilation, as the specific role of norepinephrine (NE) in these processes and, more importantly, how parameters known to have an effect on NE levels are able to differently modulate CS states.Accordingly, in the present study, in Part I, the effect of decision complexity on pupillary response was investigated recording pupil diameter fluctuations using an eye-tracker system while subjects performed a cued-choice reaction time (cued-CRT) task with two different decision complexity conditions and a passive-viewing condition. In Part II, the hypothesis of pupillary response fluctuation being an indirect indicator of motor cortex excitability modulation was evaluated using TMS and crossing pupillometry data with the evoked responses amplitude. TMS pulses were delivered over the left primary motor cortex to induce motor evoked responses (MEPs) in a right hand muscle at various timings during the visual task performance.Pupillometry results confirmed that decision complexity modulated pupil response with a greater pupillary dilation locked to the higher complexity condition. The passive-viewing condition did not elicit a significant pupillary response suggesting that pupillary response may therefore be a good indicator of the subject’s engagement in a task.The MEPs amplitude across subjects assessed during the motor preparation interval, between the cue and the target stimuli, was also modulated by task engagement. Surprisingly, and contrary to what was initially hypothesized, MEPs amplitudes during this period did not reveal an inhibition of cortical tract and, in fact, a facilitation was observed for the three conditions. Greater cortical excitabilities were associated with the active task engagement. Thus, the preparation of a motor response had an effect on CS excitability baseline levels. However, no effect of decision complexity during this period was observed.Finally, the analysis revealed a correlation between the pupil fluctuations and MEPs peak-to-peak amplitudes relative to MEP baseline values for all three conditions. Thus, greater pupil size variations appear to be related to higher excitability levels of the CS tract during the preparatory period, in accordance to the proposed hypothesis of pupil response as a good and reliable indicator of motor cortex excitability.