Breaking the barriers of HFpEF: a New "Blood Vessel on a Chip" Model

Abstract

Uma das grandes conquistas na sociedade prende-se com o aumento da esperança de vida e, consequentemente, com o envelhecimento. No entanto, as doenças relacionadas com a idade, tal como a insuficiência cardíaca, tornaram-se um sério problema de saúde pública, com um fardo nos sistemas de saúde e a nível socioeconómico. Metade dos doentes com insuficiência cardíaca apresentam fração de ejeção preservada (ICFEp) constituindo, assim, um novo fenótipo deste síndrome. O envelhecimento e a elevada prevalência de comorbilidades nos doentes com ICFEp, especialmente obesidade e hipertensão, induzem um estado inflamatório sistémico que culmina com disfunção endotelial e stress oxidativo. Apesar no surgimento deste novo paradigma, a sua fisiopatologia não é completamente entendida, particularmente no que concerne ao endotélio vascular. Além do mais, poucos são os biomarcadores específicos descritos na literatura e a falta de terapêuticas eficazes. Recentemente, o rato obeso ZSF1 foi descrito como um novo modelo cardiometabólico para o estudo da ICFEp, por apresentar todas as características da doença.Nesta tese induzimos inflamação em células endoteliais utilizando meio condicionado de ratos ZSF1 e soro de doentes com ICFEp, salientando o papel do secretoma para o desencadeamento da doença. Além do mais, confirmarmos que existe disfunção do miocárdio em ratos obesos ZSF1 e em doentes com ICFEp, apesar do endotélio não ser o único interveniente. De facto, a comunicação intercelular ocorre e pode ser uma característica essencial para a progressão da doença. Finalmente, descrevemos uma nova abordagem para desenvolver um modelo in vitro utilizando células progenitoras endoteliais adultas. Ao representarem uma fonte mais fidedigna e retratarem o que acontece na condição humana, abrem um novo caminho para estudos sobre a fisiopatologia da ICFEp e estudo de fármacos.No geral, apresentamos novas abordagens in vitro para desencadear a doença em células endoteliais normais e os nossos dados fornecem novos conhecimentos sobre o endotélio vascular na ICFEp.

One of the greatest achievements in society was the prolongation of life expectancy and progressive ageing. However, aged-related diseases such as heart failure emerged as a serious public health problem, with an increased socio-economic and healthcare burden. Half of the patients with heart failure have preserved ejection fraction (HFpEF), constituting a new phenotype of this syndrome. Ageing and high prevalence comorbidities in HFpEF patients, especially obesity and hypertension, are known to induce a systemic inflammatory state that results on endothelial dysfunction and oxidative stress. Although a new paradigm for HFpEF development has emerged, its pathophysiology is still not completely understood, particularly regarding the vascular endothelium. In addition, few specific biomarkers have been described and currently there are no effective therapies available. Recently, a new animal model of ZSF1 obese rats have been used as a cardiometabolic model for study the disease, since they have shown to develop all the features of HFpEF.In this thesis we induced inflammation on endothelial cells using conditioned media from ZSF1 rats and serum from HFpEF patients, pointing out the role of secretome on triggering the disease. In addition, we confirmed that myocardial dysfunction is present on ZSF1 obese rats and HFpEF patients, but endothelium is not the only player. In fact, cell-cell communication occurs and might be an important feature for progression of the disease. Finally, we described a new approach for developing an in vitro model using adult endothelial progenitor cells. This represent a more reliable source of what is happening in the human condition and open new opportunities for biological studies regarding pathophysiology of HFpEF and drug screening.Overall, we presented several in vitro approaches for priming the disease on healthy endothelial cells and our data provided new insights on the vascular endothelium field of HFpEF.