Vitamina D: mecanismos pleiotrópicos na homeostase

Abstract

Introdução: A importante função que a vitamina D tem na regulação da homeostasia do cálcio e fosfato, está bem identificada e é considerada essencial para o metabolismo do osso, estabelecendo um equilíbrio entre a sua formação e reabsorção. No entanto, os efeitos da forma ativa desta hormona, 1,25-dihidroxivitamina D ou calcitriol (1,25(OH)2D), não se prendem exclusivamente com a homeostasia do cálcio e fosfato. A sua participação em mecanismos como angiogénese, proliferação e diferenciação celular, apoptose, regulação do sistema imunitário e inflamação levaram ao estudo da sua associação a patologias como cancro, doenças cardiovasculares, metabólicas e autoimunes. Este trabalho tem como objetivos rever e analisar com base na literatura o metabolismo, vias de sinalização e os efeitos pleiotrópicos da vitamina D, focando na homeostasia do cálcio e fosfato e na sua ação imunomoduladora.Desenvolvimento: A vitamina D é uma pró-hormona, podendo ser obtida através da alimentação, mas sobretudo pela produção endógena, após irradiação da pele pela radiação solar. É convertida na sua forma ativa, 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D), ao nível do rim, atuando de forma endócrina na manutenção da homeostasia do cálcio e fosfato e ainda no metabolismo ósseo. No entanto inúmeras células, incluindo células do sistema imunitário, expressam a maquinaria enzimática necessária para a síntese local desta hormona, onde atua de forma autócrina e/ou parácrina. A 1,25(OH)2D atua sobretudo através de um mecanismo genómico, contudo um mecanismo não-genómico e complexo já foi identificado, contribuindo para a variabilidade e pleiotropismo desta hormona. A sua ação no sistema imunitário é caracterizada por uma ação anti-inflamatória e imunossupressora. Estimula a imunidade inata, promovendo a libertação de peptídeos antimicrobianos. Ao nível da imunidade adaptativa, modula a atividade de várias células, sendo responsável por um desvio do fenótipo dos linfócitos T-helper (Th) favorecendo uma resposta mediada pelos linfócitos Th2, com importantes implicações em modelos patológicos de doenças inflamatórias como Doença Inflamatória Intestinal, Artrite Reumatóide e outras.Conclusões: Apesar dos vários estudos epidemiológicos, in vitro e in vivo que permitem reconhecer um papel imunomodulador e pleiotrópico da vitamina D, dúvidas ainda persistem. Muitos estudos clínicos evidenciam efeitos benéficos no controlo de patologias inflamatórias como Doença de Crohn, Esclerose Múltipla e outras. No entanto, os resultados nem sempre são concordantes, possivelmente devido à má definição de outcomes e conceitos não uniformizados, nomeadamente em relação ao doseamento da vitamina D e os níveis séricos considerados fisiológicos. É necessária uma melhor compreensão dos mecanismos de controlo e da interligação entre os dois tipos de resposta imunitária, e dos mecanismos fisiológicos em que a 1,25(OH)2D participa.

Introduction: The important function that vitamin D has in calcium and phosphate homeostasis is well identified and is considered essential concerning bone metabolism, maintaining an equilibrium between bone formation and its reabsorption. However, the role of vitamin D’s active form, 1,25-dihydroxyvitamin D or calcitriol (1,25(OH)2D), is not exclusive of calcium and phosphate homeostasis. Its participation in mechanisms such as angiogenesis, cell proliferation and differentiation, apoptosis, immune system regulation and inflammation led to the study of its role in cancer, cardiovascular, metabolic and autoimmune diseases. However, despite the evidence that proves an association between vitamin D and important health benefits, its role in the different mechanisms in which it participates still raises questions, being a subject of current controversy. This work aims to review and analyze the literature concerning vitamin D’s metabolism, signalling pathways and pleiotropic effects, focusing on calcium and phosphate homeostasis and it’s immunomodulating role.Development: Vitamin D is a prohormone that can be obtained through diet but mostly through endogenous production, after ultraviolet irradiation of the skin. It is converted in its active form, 1,25(OH)2D, in the kidney, later performing endocrinally in the maintenance of calcium and phosphate metabolism as well as bone metabolism. However, numerous cells, including immune cells, express the necessary enzymatic machinery for local production of this hormone, acting as an autocrine and/or paracrine factor. 1,25(OH)2D acts mostly through a genomic mechanism, although a non-genomic and very complex mechanism has already been identified, contributing to the variability and pleiotropism of this hormone. In the immune system is characterized by an anti-inflammatory and immunosuppressive effect. It stimulates innate immunity promoting the release of antimicrobial peptides. In adaptive immunity, it modulates the activity of several cells, altering T-helper lymphocyte’s phenotype, favoring Th2 lymphocyte’s activity. This has important implications in pathological models of inflammatory diseases such as Inflammatory Bowel Disease, Rheumatoid Arthritis and others. Conclusions: Despite the several epidemiological, in vitro and in vivo studies that allow to recognize vitamin D’s immunomodulating and pleiotropic effects, doubts still persist. Several clinical trials showed benefits in controlling inflammatory diseases like Crohn’s disease and Multiple Sclerosis. However, the results are not always consistent, possibly due to the lack of appropriate outcomes and poor defined or non-standardized concepts, such as vitamin D’s status assessment and serum levels considered physiological. A better understanding of the controlling mechanisms and interaction between the two types of immune responses is necessary, as well as a better understanding of the physiological pathways in which 1,25(OH)2D participates.