Alterações fenotípicas da célula tumoral e a sua relação com a resistência à quimioterapia.

Abstract

Um dos problemas da oncologia médica é o desenvolvimento de resistência natural ou adquirida, das células neoplásicas aos fármacos anticancerígenos. Os mecanismos envolvidos na sindrome de resistência a múltiplos fármacos (MDR) estão ainda mal esclarecidos. O objectivo deste trabalho é avaliar a contribuição da persistência do stresse oxidativo, da mitocôndria, das alterações membranares e da expressão das proteinas envolvidas na regulação da morte celular por apoptose, na patogenia, e no desenvolvimento de recidiva e de resistência à quimioterapia na leucemia. Observámos uma diminuição das defesas antioxidantes, particularmente das defesas de natureza enzimática, superóxido dismutase e peroxidase do glutatião, nos doentes com leucemia aguda, e das defesas de natureza não enzimática, glutatião reduzido e vitamina E, nos doentes com leucemia crónica. Encontrámos também um aumento da produção de peróxidos intracelulares, diminuição da actividade da cadeia respiratória mitocondrial, nomeadamente do complexo IV, diminuição da desidrogenase do lactato e ainda um aumento da expressão de Bcl-2 e diminuição da expressão de Bax e de Fas. Estes dados poderão relacionar-se com a elevada capacidade proliferativa das células, na leucemia linfoblástica aguda, e/ou com a resistência à morte celular, na leucemia linfocítica crónica. Por outro lado, os doentes com leucemia linfoblástica aguda em recidiva apresentam aumento da expressão de glicoproteína P de superfície, da razão fosfolípido/proteína e fosfolípido/colesterol, e do conteúdo em triacilglicerídeos. Os doentes com leucemia linfoblástica aguda, de sobrevida mais curta e recidiva mais precoce, são os que apresentam níveis de expressão de Bcl-2 mais elevados e/ou de Bax mais baixos, ou níveis mais elevados de GSH, o que poderá contribuir para essa recidiva e, provavelmente, para a resistência à quimioterapia. Verificou-se também que a citotoxicidade induzida por fármacos anticancerígenos em células de leucemia humana em cultura é mediada por morte celular apoptótica, para a qual pode contribuir o aumento da expressão de Bax e de Fas, bem como o aumento da produção de peróxidos, e a alteração da actividade da cadeia respiratória mitocondrial. Nas células resistentes aos fármacos anticancerígenos, observámos, além do aumento da expressão de glicoproteina P, de Bcl-2 e da razão Bcl-2/Bax, uma diminuição da expressão de Bax e de Fas e um aumento dos níveis de glutatião reduzido, o que pode contribuir para a resistência à quimioterapia, podendo a disfunção mitocondrial ter um papel determinante nos mecanismos de resistência. Um conhecimento mais aprofundado sobre a participação do stresse oxidativo, do envolvimento da mitocôndria e das proteínas reguladoras da apoptose nos mecanismos de resistência à morte celular, pode permitir uma avaliação prognóstica e melhor abordagem terapêutica do doente com leucemia.