Os efeitos da inibição dos AGE's pela piridoxamina na lesão isquémica induzida por metilglioxal

Abstract

A prevalência da diabetes tem aumentado significativamente e as suas complicações cardiovasculares são uma das principais causas de morte em diabéticos. A hiperglicemia é a grande iniciadora dos fenómenos patológicos que surgem na doença e parte do seu papel nefasto ocorre através da acumulação de produtos de glicação avançada (AGEs). O metilglioxal (MG) é um α-oxoaldeído altamente reactivo e precursor de AGEs, cujos níveis estão aumentados no sangue de pacientes diabéticos. Assim, os nossos objectivos foram especificar o papel do metilglioxal e a sua influência na resposta à isquemia determinando se a inibição da formação de AGEs pela piridoxamina melhora a sobrevivência miocárdica após isquemia. Para tal, ratos Wistar foram divididos em três grupos, um controlo (W), um em que foi administrado MG (WMG) e outro que após administração de MG foi dada piridoxamina (WMPir). Após a colheita os corações foram imediatamente colocados em perfusão; um subgrupo perfundiu durante uma hora (controlos) e outro foi submetido a isquemia durante 30 minutos (isquémicos). Através da determinação de diversos parâmetros, os nossos resultados mostraram que o grupo WM apresenta níveis de AGEs e RAGEs mais elevados, correlacionando-se isto com uma resposta inferior à isquemia (avaliação de vias de sobrevivência e apoptose), quando comparado com o grupo W. A administração de piridoxamina pareceu aproximar as características do grupo WMPir às do grupo W, apresentado menores níveis de AGEs e RAGEs que o WM e respondendo melhor à isquemia. Estes resultados permitem concluir que a acumulação de MG no tecido cardíaco compromete a resposta a uma lesão isquémica e que alguns dos seus efeitos são inibidos pela piridoxamina, tornando o MG num alvo terapêutico e a terapêutica com piridoxamina uma mais-valia.

Diabetes prevalence continues to increase and its cardiovascular complications are a major cause of morbidity and mortality amongst diabetic patients. It has become clear that hyperglycemia is the initiating cause of tissue damage and increased evidence has suggested that part of this damage is done trough the accumulation of advanced glycation end products (AGE). Methylglyoxal (MG) is an α-oxoaldeyde that is one of the most reactive AGE precursor and which levels are elevated in diabetic patients. Therefore, our goal was to specify the role of MG and its influence in heart response to ischemia and also to determine if the inhibition of AGE formation by pyridoxamine improves cardiomyocite survival. To accomplish this, Wistar rats were divided in three groups, one control (W), one subjected to MG administration (WMG) and another to pyridoxamine treatment (WMPir) after MG administration. After harvest, rat’s hearts were immediately mounted in the perfusion system; a subgroup was perfused during 1 hour (controls) and other was subjected to 30 minutes of ischemia (ischemic). WM group showed higher levels of AGE and AGE receptors (RAGE), correlating with poor response to ischemia when looking to survival and apoptosis parameters, in comparison to W group. Pyridoxamine administration approached WMPir characteristics to the W group, namely lower levels of AGE and RAGE than WM and better response to ischemia. Concluding, MG accumulation in the heart is a determinant of poor response to ischemia and some of its effects are reverted by pyridoxamine. Thus, MG is a good therapeutic target and the addition of pyridoxamine to the therapy is a surplus value.