Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10316/552
Title: Antagonistas adrenérgicos selectivos beta 1: estrutura do atenolol.
Authors: Castro, Ricardo António Esteves de 
Orientador: Lage, João Carlos Canotilho
Barbosa, Rui Manuel da Silva Gomes
Keywords: Química Farmacêutica
Issue Date: 20-Mar-2007
Citation: CASTRO, Ricardo António Esteves de - Antagonistas adrenérgicos selectivos beta1 : estrutura do atenolol. Coimbra, 2006.
Abstract: O atenolol, (4 – [2 – hidroxi – 3 – [(1 – metiletil) amino] propoxi] – benzenoacetamida), é um bloqueador adrenérgico selectivo beta 1 que tem sido utilizado no tratamento da hipertensão, angina de peito e arritmia cardíaca. Apesar de ser um dos fármacos mais vendidas em todo o mundo, existem poucos dados sobre a sua estrutura no estádo sólido. No presente trabalho, o atenolol foi estudado por calorimetria de varrimento diferencial (DSC), termomicroscopia (PLTM), difracção de raios-X, espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) e cromatografia líquida de elevada eficiência – espectrometria de massa sequencial (HPLC-MS/MS). Os resultados de DSC revelaram que este composto não é estável a temperaturas próximas do ponto de fusão. Por este motivo, as amostras de atenolol foram mantidas a temperaturas constantes (10ºC antes e depois da temperatura de fusão) durante um certo período de tempo. Os resultados obtidos por FTIR e HPLC-MS/MS mostraram que o atenolol é instável no estado líquido, sendo o grupo amida a parte mais vulnerável da molécula. A velocidade de degradação do atenolol no estado líquido foi determinada através dos dados de HPLC e a identificação do principal produto de degradação realizada por MS/MS. A informação recolhida por estes métodos permitiu estabelecer as condições experimentais para o estudo do atenolol por DSC. O (R,S)-atenolol, selado em cápsulas sob ambiente de azoto, foi estudado por DSC à velocidade de varrimento de 50 ºC/min. As curvas de fusão do (R,S)-atenolol foram decompostas em curvas simples por método de ajuste de curvas. O conjunto de valores de Tpeak obtidos foram distribuídos por clusters, identificando-se cada grupo com uma forma estrutural diferente. Os cristais de (R,S)-atenolol e S-atenolol, obtidos por evaporação lenta de uma solução aquosa de etanol, foram analisados por difracção de raios-X de. O (R,S)-atenolol cristaliza no grupo espacial centrosimétrico C2/c e o S-atenolol no grupo não centrosimétrico C2. Nas células unitárias do (R,S)-atenolol e S-atenolol existem uma e duas moléculas independentes respectivamente. No entanto, devido à desordem, foram identificadas duas conformações moleculares diferentes no (R,S)-atenolol e três no S-atenolol. As conformações presentes no estado sólido para a forma racémica e enantiomérica foram optimizadas ao nível HF/6-31G*, calculando-se as frequências vibracionais com o mesmo nível de teoria. Os espectros calculados foram utilizados para caracterizar as diferenças entre os confórmeros de atenolol. A comparação dos espectros experimentais do (R,S)-atenolol e do S-atenolol com os espectros calculados, conjuntamente com os resultados da deuteração e do efeito da temperatura, permitiu identificar as bandas correspondentes aos grupos funcionais envolvidos em ligações de hidrogénio.
Atenolol, 4 – [2' – hydroxy – 3' – [(1 – methylethyl) amino] propoxy] – benzeneacetamide, is a b1-adrenergic blocker that has been used in the treatment of hypertension, angina pectoris and cardiac arrhythmia. As one of the best-selling drug it became focus of active research but important properties are still waiting further research. In the present paper the drug was characterized by differential scanning calorimetry (DSC), polarized light thermomicroscopy (PLTM), X-ray diffraction, Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS/MS). The study of atenolol by DSC showed that this compound is not stable at a temperature around its melting point. For this reason atenolol specimens were maintained at temperatures 10ºC below and above the melting point for a certain time. After being submitted to the thermal treatment, the samples were analysed by FTIR and HPLC-MS/MS. The results show that atenolol is unstable in the liquid state, with the amide group being the vulnerable site of the molecule. The rate of degradation of the liquid atenolol was determined from the HPLC data and the degradation products identified by HPLC-MS/MS. These results allowed us to establish the experimental conditions to run DSC curves. DSC fusion curves of (R,S)-atenolol, sealed under nitrogen atmosphere, were studied at a scanning rate of 50ºC/min. The curves were decomposed into single components curves by a peak-fitting method. The set of values obtained for Tpeak are distributed in clusters, each one identifying different structural forms. X-ray diffraction analysis of (R,S)- and S-atenolol crystalline forms, obtained from slow evaporation of an ethanol:water solution, was performed. (R,S)-atenolol crystallizes in the centrosymmetric space group C2/c and S-atenolol crystallizes in a non-centrosymmetric space group C2. There is one symmetry independent molecule in (R,S)-atenolol crystals and two symmetry independent molecules in S-atenolol. However, due to disorder, two different molecular conformations were identified in the (R,S)-atenolol and three different conformations were isolated in S-atenolol. The conformations of the racemic and enantiomeric atenolol present in the crystal lattice were optimized at the HF/6-31G* level of theory and the vibrational frequencies were determined at the same level of theory. The calculated infrared spectra were used to characterize the differences between the atenolol conformers. Spectra of the (R,S)-atenolol and S-atenolol solid forms were recorded and the bands correspondent to the functional groups were identified with the help of the calculated spectra, fitting analysis, temperature effect and H/D isotopic exchange.
Description: Tese de doutoramento em Farmácia (Química Farmacêutica) apresentada à Fac. de Farmácia de Coimbra
URI: https://hdl.handle.net/10316/552
Rights: openAccess
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