Role of hepcidin impairment in chronic kidney disease : implication for new therapeutics opportunities

Abstract

A anemia da doença renal crónica (DRC) é responsável por um aumento significativo da morbilidade e mortalidade entre os pacientes, bem como por uma pior qualidade de vida. A desregulação da homeostasia do ferro é um mecanismo fisiopatológico chave neste processo e a hepcidina é reconhecida como um mediador fundamental. Quando degradada pela hepcidina, a ferroportina é incapaz de mobilizar o ferro para a eritropoiese, causando anemia. São vários os factores que influenciam a expressão e actividade da hepcidina, incluindo os níveis de ferro, um elevado estado inflamatório, a hipóxia e a actividade eritropoética. Os mecanismos moleculares responsáveis pela regulação da síntese e actividade da hepcidina estão a tornar-se mais conhecidos ao longo dos últimos anos, devido a uma intensa investigação experimental e clínica nesta área do conhecimento. Na DRC, a diminuição da produção de eritropoietina (EPO), já não é reconhecida como o factor exclusivo para o desenvolvimento de anemia, e um estado de elevada inflamação assume um papel primordial, tanto directamente como através do aumento da hepcidina. Deste modo, as terapias actuais, baseadas no uso de ferro intravenoso (IV) e agentes estimuladores da eritropoiese (ESA), embora parcialmente eficazes, não tratam a origem do problema, exigindo frequentemente elevadas doses, com possíveis efeitos adversos e até mesmo o desenvolvimento de resistência à terapêutica com ESA. Tratamentos alternativos que permitam baixar a hepcidina e/ou a inflamação estão a ser investigados, com resultados promissores no tratamento da anemia e na superação da resistência aos ESA. Finalmente, muitos métodos analíticos foram testados para medir os valores de hepcidina, a fim de serem utilizados como ferramentas para o diagnóstico e seguimento do tratamento nestes pacientes, com resultados interessantes. Nesta revisão, sumariamos o papel da hepcidina na homeostasia do ferro, os mecanismos moleculares subjacentes a este processo, o tratamento actual para a doença renal crónica e o papel da hepcidina e da inflamação na fisiopatologia da doença. Revemos também as novas estratégias terapêuticas para diminuir a inflamação e os níveis de hepcidina, bem como a possibilidade de usar estes marcadores para melhorar o diagnóstico e o acompanhamento do tratamento de pacientes com DRC e anemia.

Anemia of chronic kidney disease (CKD) is responsible for a significant increase in morbidity and mortality among patients, as well for a poor life quality. Impairment of iron homeostasis is a key pathophysiological mechanism in this process and hepcidin is being recognized as a pivotal player. Ferroportin is an iron exporter present in the surface of cells that permits the absorption and mobilization of iron trough cells. When degraded by hepcidin, ferroportin is unable to mobilize iron for erythropoiesis, causing anemia. Many factors influence hepcidin expression and activity, including the iron status, a high inflammatory state, hypoxia and the erythropoietic activity. The molecular mechanisms behind the regulation of hepcidin synthesis and activity are becoming clearer during the last years due to a deep experimental and clinical investigation on this area of knowledge. In CKD, erythropoietin (EPO) impairment isn’t, any more, recognized as the solely factor for anemia development, and the high inflammatory state is assuming a primordial role, both directly, as well as through augmentation of hepcidin levels. Thus, the current therapies based on intravenous (IV) iron and erythropoiesis-stimulating agents (ESA), although partially effective, don’t address the root of the problem, often requiring high doses, with possible adverse effects and even development of resistance to ESA therapy. Alternative therapies that lower hepcidin and/or inflammation are being investigated with promising results in the treatment of anemia and in overcoming resistance/hyporresponsiveness to ESA. Finally, many analytical methods have been tested to measure hepcidin levels, in order to be used as tools for diagnosis and treatment follow-up in these patients, with interesting results. In this review, we summarize the role of hepcidin in iron homeostasis, the molecular mechanisms behind that process, the current treatment for CKD and the role of hepcidin and inflammation in the physiopathology of the disease. We also review the new therapeutic strategies to lower inflammation and hepcidin, as well as the possibility to use this markers to improve diagnosis and treatment follow-up of CKD patients with anemia