Desenvolvimento de fármacos contra giardia duodenalis : potenciais alvos terapêuticos em protozoários flagelados

Abstract

Giardia é um protozoário entérico flagelado que engloba seis espécies. Giardia duodenalis é a espécie mais preocupante para o homem, mais concretamente os grupos genéticos assemblages A e B. Morfologicamente apresenta duas formas, o quisto (forma infetante e altamente resistente) e o trofozoíto (forma vegetativa). A via de transmissão é fecal-oral e 10 a 25 quistos são suficientes para causar a doença. A virulência do parasita em muito contribui para o aparecimento da doença, apresentando o parasita como fatores de virulência os flagelos e as proteínas específicas de superfície. Em 60 a 80% dos casos a giardíase é assintomática, mas podem surgir sintomas como dores abdominais, flatulência, náuseas, vómitos e anorexia. Quando a doença se prolonga no tempo podem advir outras complicações, podendo observar-se diarreia crónica (4% dos casos), mais comum em áreas endémicas e indivíduos imunocomprometidos. Na maioria dos casos a giardíase é autolimitada, não necessitando qualquer tipo de tratamento. Quando há necessidade de terapêutica farmacológica recorre-se em primeira linha ao metronidazol e albendazol, um 5-nitroimidazol e um benzimidazol, respetivamente. Porém é cada vez mais comum o aparecimento de resistências, pelo que se recorre a outros fármacos como a furazolidona, nitazoxanida, quinacrina, paramomicina e bacitracina-zinco. Nenhum fármaco tem, atualmente, o perfil de eficácia e segurança ideal devido aos efeitos secundários, resistência aos fármacos e ao abandono da terapêutica pelos regimes posológicos complexos. Observa-se, assim, a uma pesquisa constante de novas moléculas com atividade antigiardial, das quais se salienta o composto anti-tumoral NBDHEX e os análogos das purinas. Por um lado, testam-se moléculas já aprovadas para outros fins terapêuticos, como por exemplo a auronofina, fumaligina, cloroquina, orlistato, miltefosine e omeprazol. Por outro lado, o estudo da biologia e da bioquímica do parasita permite a identificação de alvos essenciais para a sua sobrevivência, como é o caso de dihidrolase, o carbamaso quinase e enzimas superóxido redutase e NADPH oxidase, essenciais para a obtenção de energia. Observa-se também o renascer da fitoterapia, principalmente com o objetivo de diminuir os efeitos secundários.

Giardia is a flagellated enteric protozoan which comprises six species. Giardia duodenalis is the most disturbing species for humans, specifically genetic groups assemblages A and B. Morphologically has the cyst-form (infective, highly resistant) and trophozoite (vegetative form). The transmission is fecal-oral and 10 to 25 cysts are sufficient to cause disease. The parasite virulence in greatly contributes to the emergence of the disease, with the parasite virulence factors as the flagella and the specific surface proteins. Most of giardiasis cases is asymptomatic (60 to 80%), but may also appear symptoms such as abdominal pain, flatulence, nausea, vomiting and anorexia. When the disease is prolonged in time may result another complication, chronic diarrhea could be observed (4% of cases), more common in endemic areas and immunocompromised. In many cases, giardiasis is self-limiting and does not require any treatment. When there is a need for drug therapy relies on metronidazole (5-nitroimidazole) and albendazole (benzimidazole) as first line. However, the emergence of resistance it is increasingly common, so other agents such as furazolidone, nitazoxanide, quinacrine, paromomycin and bacitracin zinc are used. No drug currently has the efficacy profile and optimal safety due to side effects, drug resistance and the complex dosing regimens that that lead to abandonment of therapy. Thus it is observed a constant research for new molecules with antigiardial activity, stands out the anti-tumor compound NBDHEX and the analogs of purines. For one hand, molecules already approved for other therapeutic purposes are tested against Giardia duodenalis, for example the auranofin, fumagillin, chloroquine, orlistat, miltefosine and omeprazole. Moreover, the study of the biology and biochemistry of the parasite allows the identification of targets essential for survival, such as the case of dihidrolase, the carbamaso kinase, superoxide reductase and NADH oxidase enzymes essential for obtaining energy. It is also observed the revival of herbal medicine, mainly in order to reduce side effects.